Убиквитин

С Википедије, слободне енциклопедије
Убиквитинска фамилија
Дијаграм убиквитина.
Седам лизинских бочних ланаца је обојено наранџасто.
Идентификатори
Симболubiquitin
ПфамПФ00240
ИнтерПроИПР000626
ПРОСИТЕПДОЦ00271
СЦОП1аар
СУПЕРФАМИЛY1аар

Убиквитин је мали регулаторни протеин, који је присутан у скоро свим ткивима еукариота. Убиквитинација је процес посттранслационе модификације неког протеина, која настаје његовим везивањем за један или више убиквитинских мономера ковалентним везама.[1] Најчешћа сврха убиквитинације је означавање протеина за разградњу. Убиквитинска етикета усмерава протеине ка протеасому, који је велики протеински комплекс у ћелијама који разлаже и рециклира непотребне протеине. Осим тога, убиквитинација контролише стабилност, функцију и унутрашњи ћелијски положај великог броја протеина. Процес убиквитинације започиње ензим Е1.[2]

Идентификација[уреди | уреди извор]

Површина убиквитина

Убиквитин (првотно свеприсутни имунопотентни полипептид) је био идентификован 1975. године као свеприсутни протеин масе 8.5 кДа. Основне улоге убиквитина откривене су у раним 1980-им у истраживањима Фокс Чејс института за рак, а открила га је екипа научника коју су сачињавали Арон Циецхановер, Аврам Херсхко и Ирвин Росе, који су за своје откриће добили Нобелову награду за хемију 2004. године.[3][4][5]

Убиквитински систем је првотно окарактерисан као ATP-зависни протеолитички систем присутан у ћелијским екстрактима. За термостабилани полипептид присутан у овим екстрактима, АТП-зависни протеолитички фактор 1 (APF-1), је утврђео да је повезан ковалентном везом за модел супстрата лизозима, у ATP и Mg2+ зависним процесима. Вишеструки APF-1 молекули су били повезани с једним молекулом супстрата изопептидним везама. Установљено је да се њихови конјуговани протеини брзо разлажу уз ослобађање слободних APF-1. Убрзо након тога, разјашњена је конјугација APF-1 протеина, који је назван убиквитином. Карбоксилна група аминокиселине глицина (Gly76) је откривена као мјесто спајања са лизином супстрата.

Протеин[уреди | уреди извор]

Својства убиквитина (човек)
Број аминокиселина 76
Молекулска маса 8564.47 Да
Изоелектрично поље (пИ) 6.79
Називи гена РПС27А (УБА80, УБЦЕП1), УБА52 (УБЦЕП2), УББ, УБЦ

Убиквитин је протеин који се састоји од 76 аминокиселина и има молекулску масу од 8.5 кДа. Кључне карактеристике су C-терминални реп и 7 лизина. Високо је конзервиран међу еукариотским врстама: људи и квасци деле 96% секвенце. Секвенца људског убиквитина, при чему свако слово означава аминокиселину, је:

MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGG

Убиквитинација[уреди | уреди извор]

Убиквитинација

Процес означавања неког протеина убиквитином (убиквитинација) се састоји од серије корака:

  1. Активација убиквитина: Убиквитин активира Е1 убиквитин-активирајући ензим у процесу који захтијева ATP као извор енергије. Први корак укључује производњу убиквитин-аденилата. Друга фаза је пренос убиквитина до активног мјеста, цистеина на Е1 ензиму, уз отпуштање AMP-а. Овај корак резултује у тиоестерској вези између C-терминалне карбоксилне групе убиквитина и сулфихидрилном групом цистеина на ензиму Е1.
  2. Пренос убиквитина с Е1 до активног места цистеина убиквитин-конјугујућег ензима Е2 путем тран(тио)естерификацијске реакције. Геноми сисара имају 30 - 40 убиквитин-конјугујућих ензима.
  3. Завршни корак реакције убиквитинације је стварање изопептидне везе између лизина циљаног протеина и C-терминалног глицина убиквитина. Овај корак у реакцији захтева активирање једног од стотина Е3 убиквитин-протеин лигаза (или скраћено, убиквитин лигаза). Е3 ензими делују као супстрат за препознавање и имају способност реаговања са Е2 и са супстратом.

У реакцији убиквитинације Е1 се може повезати са десетинама Е2, који се могу повезати са стотинама Е3, хијерархијски. Остали убиквитину-слични протеини такође реагују преко Е1-Е2-Е3 каскаде.

Е3[уреди | уреди извор]

Е3 ензими поседују један од два могућа домена:

  • HECT (енгл. Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminus) домен
  • RING (енгл. Really Interesting New Gene) домен

Пренос је могућ на два начина:

  • Директно с Е2, преко катализе РИНГ домена Е3 ензима
  • Преко Е3 ензима, катализом ХЕЦТ домена Е3. У овом случају, интермедијар ковалентног Е3-убиквитина се ствара пре пребацивања на супстрат.

Функције и начини везивања[уреди | уреди извор]

Осим да се само један убиквитин веже на супстрат, могуће је везивање низа молекула убиквитина, па тако настаје полиубиквитински ланац. Осим тога, неки супстрати су модификоваани адицијом убиквитинских модула с лизинским остатком, у процесу који се назива мултиубиквитинација. Као што је већ речено, убиквитин има 7 лизинских остатака. Историјски, првобитни тип препознатих убиквитинских ланаца су били они повезани преко лизина 48. Новија истраживања су открила варијетет веза који укључује све могуће лизинске наставке, а осим тога и линеарне ланце повезане с N-терминалом убиквитинског молекула.[6][7] Радови издани 2007. године показују стварање разгранатих ланаца убиквитина путем различитих веза.[8][9] "Атипични" (нелизински везани) ланци убиквитина се спомињу у раду научник Икеде и Ђикића.[10]

Убиквитинацијски систем учествује у бројним ћелијским процесима, као што су[11]:

Ланци повезани преко 48-ог лизина[уреди | уреди извор]

Модел представља два молекула убиквитина повезана преко 48-ог лизина. Мјесто спајања је приказано жуто.
Модел представља два молекула убиквитина повезана преко 63-ег лизина. Мјесто спајања је приказано жуто.

Најистраживанији полиубиквитински ланци, они повезани преко 48-ог молекуле лизина, означавају протеине за разградњу у процесу који се зове протеолиза. Барем четири убиквитинска молекула морају бити повезана за лизинске наставке циљаног протеина како би га препознао 26S-протеасом.[12]. Протеасом је комплексна, бачваста структура с две коморе, у којима се одвија протеолиза. Протеини се брзо разграђају у мање пептиде (обично дуге од 3 - 24 аминокиселине). Убиквитински молекули се одвајају од протеина пре саме разградње и рециклирају за даљу употребу. Иако је већина протеосомских супстрата убиквитинирана, постоје примери неубиквитинираних протеина за разградњу у протеасому.

Моноубиквитинација[уреди | уреди извор]

Убиквитин такође може да означава мембранске протеине (на пример, рецепторе) које треба одстранити с мембране, и врши неколико сигналних улога у ћелији. Молекули на ћелијској мембрани означени с убиквитином су често моноубиквитинизирани, и ове модификације често означавају протеин за разградњу у лизосому.

Повезаност с болестима и поремећајима[уреди | уреди извор]

Генетички поремећаји[уреди | уреди извор]

Неки генетички поремећаји често повезани с убиквитином су:

  • Ген чија дисфункција узрокује Ангелманов синдром, UBE3A, носи на себи код за убиквитин лигазу (Е3) ензмин под називом E6-AP.
  • Ген поремећен Вон Хипел-Линдаувим синдромом кодира убиквитин Е3 лигазу под називом VHL туморски супресор или VHL ген.
  • Ген поремећен Лидловим синдромом доводи до дисрегулације епителног Na+ канала (ENaC) и узрокује хипертензију.
  • Осам од тринаест идентификованих гена чија дисфункција узрокује Фанцонијеву анемију кодира протеина који формира велики убиквитин лигаза (Е3) комплекс.
  • Мутације Cullin7 E3 ubikvitin ligaze su povezane s 3-M sindromom, recesivnim poremećajem koji rezultuje u retardaciji.[13]

Imunohistohemija[уреди | уреди извор]

Antitijela za ubikvitin se koriste u histologiji kako bi se identifikovale abnormalne nakupine proteina unutar ćelije, koje su markeri bolesti. Ove nakupine se nazivaju inkluzijska telešca. Primeri za takve nenormalne inkluzije su:

Literatura[уреди | уреди извор]

  1. ^ Kerscher O, Felberbaum R, Hochstrasser M (2006). „Modification of proteins by ubiquitin and ubiquitin-like proteins”. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 22: 159—80. PMID 16753028. doi:10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503. 
  2. ^ Pickart CM (2001). „Mechanisms underlying ubiquitination”. Annual Review of Biochemistry. 70: 503—33. PMID 11395416. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.503. 
  3. ^ „The Nobel Prize in Chemistry 2004”. Nobelprize.org. Приступљено 16. 10. 2010. 
  4. ^ „The Nobel Prize in Chemistry 2004: Popular Information”. Nobelprize.org. Архивирано из оригинала 15. 10. 2010. г. Приступљено 16. 10. 2010. 
  5. ^ „Official website of Nobel Prize Commitee, list of 2004 winners”. Приступљено 30. 04. 2008. 
  6. ^ Ping, Xu; Peng, Junmin (01. 05. 2008). „Characterization of polyubiquitin chain structure by middle-down mass spectrometry”. Analytical Chemistry. 80 (9): 3438—44. doi:10.1021/ac800016w. 
  7. ^ Junmin, Peng; Schwartz, Daniel; Joshua E Elias; Carson C Thoreen; Cheng, Dongmei; Marsischky, Gerald; Roelofs, Jeroen; Finley, Daniel; Steven P Gygi (2003). „A proteomics approach to understanding protein ubiquitination”. Nature Biotechnology. 21 (8): 921—6. doi:10.1038/nbt849. 
  8. ^ Takayoshi, Kirisako; Kamei, Kiyoko; Murata, Shigeo; Kato, Michiko; Fukumoto, Hiromi; Kanie, Masato; Sano, Soichi; Tokunaga, Fuminori; Tanaka, Keiji; Kazuhiro Iwai (18. 10. 2006). „A ubiquitin ligase complex assembles linear polyubiquitin chains”. The EMBO Journal. 25 (20): 4877—87. doi:10.1038/sj.emboj.7601360. 
  9. ^ Kim Hyoung Tae; Kwang Pyo Kim; Lledias, Fernando; Alexei F Kisselev; K Matthew Scaglione; Skowyra, Dorota; Steven P Gygi; Alfred L Goldberg (15. 06. 2007). „Certain pairs of ubiquitin-conjugating enzymes (E2s) and ubiquitin-protein ligases (E3s) synthesize nondegradable forked ubiquitin chains containing all possible isopeptide linkages”. The Journal of Biological Chemistry. 282 (24): 17375—86. doi:10.1074/jbc.M609659200. 
  10. ^ Fumiyo, Ikeda; Dikic, Ivan (2008). „Atypical ubiquitin chains: new molecular signals. 'Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects' review series”. EMBO Reports. 9 (6): 536—42. doi:10.1038/embor.2008.93. 
  11. ^ „Ubiquitin Proteasome Pathway Overview”. Архивирано из оригинала 30. 03. 2008. г. Приступљено 30. 04. 2008. 
  12. ^ JS Thrower, L Hoffman, M Rechsteiner, C M Pickart (04. 01. 2000). „Recognition of the polyubiquitin roteolytic signal”. The EMBO Journal. 19 (1): 94—102. doi:10.1093/emboj/19.1.94. 
  13. ^ Huber Céline, Dora Dias-Santagata, Anna Glaser, James O'Sullivan, Raja Brauner, Kenneth Wu, Xinsong Xu, Kerra Pearce, Rong Wang, Maria Luisa Giovannucci Uzielli, Nathalie Dagoneau, Wassim Chemaitilly, Andrea Superti-Furga, Heloisa Dos Santos, André Mégarbané, Gilles Morin, Gabriele Gillessen-Kaesbach, Raoul Hennekam, Ineke Van der Burgt, Graeme C M Black, Peter E Clayton, Andrew Read, Martine Le Merrer, Peter J Scambler, Arnold Munnich, Zhen-Qiang Pan, Robin Winter, Valérie Cormier-Daire (2005). „Identification of mutations in CUL7 in 3-M syndrome”. Nature Genetics. 37 (10): 1119—24. doi:10.1038/ng1628. 

Spoljašnje veze[уреди | уреди извор]

Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Ubikvitin&oldid=27776708”