Laktatna acidoza

S Vikipedije, slobodne enciklopedije
Laktatna acidoza
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnostpatologija

Laktatna acidoza, laktična acidoze, mlečno-kiselinska acidoza je metabolička acidoza, praćena porastom nivoa laktata više od 5 mmol/L i smanjenjenjem pH plazme, usled nakupljanja mlečne i piruvične kiseline. Mlečna kiselina je, u normalanim uslovima, krajnji proizvod anaerobnog raspada glukoze u tkivima. Laktat izlazi iz ćelije i transportuje se u jetru, gde oksidacijom ponovo prelazi u glukozu. U uslovima smanjene oksigenacije tkiva, mlečnu kiselinu organizam koristi u anaerobnom ciklusu za proizvodnju energije. Tako u uslovima dužeg, upornog nedostatka kiseonika i nesposobnosti organizma da amortizuje ovaj poremećaj (bilo zbog hronične disfunkcije ili prekomerne produkcije), nastaje laktatna ili mlečna acidoza.[1]

Laktatna acidoza se razvija uglavnom u starijih osoba sa hroničnom insuficijencijom bubrega ili jetre, tipom 2 šećerne bolesti, koji se leče bigvanidima, nakon trovanja lekovima ili toksičnim supstancama... Mortalitet kod ovog poremećaja je visok i dostiže 30% (po drugim autorima 50–80%).[2] Kako se sumnja da je jedan od uzrok laktetne acidoze upotreba fenformina, njegova upotreba je skoro sasvim napuštena.

Istorija[uredi | uredi izvor]

Na prelazu u 20. veka, mnogi lekari ukazali su na pojavu da teško obolele osobe u kritičnom stanju mogu ispoljiti znake metaboličke acidoze u prisustvu ketona ili drugih merljivih anjona.

U 1925, Klausen je identifikovao akumulaciju mlečne kiseline u krvi kao mogući uzrok poremećaja acido-bazne ravnoteže. Nekoliko decenija kasnije, Hakabi (Huckabee's) je otkrio da mlečna acidoza često prati ozbiljne (teške) bolesti i da je tkivna hipoperfuzija (smanjena prokrvljenost) u osnovi patogeneze laktatne acidoze.

U svojoj monografiji iz 1976. godine, Koen i Vuds (Cohen and Woods) klasifikovali su uzroke laktatne acidoze prema prisustvu ili odsustvu adekvatne oksigenacije tkiva.

Osnovni pojmovi[uredi | uredi izvor]

Dijagram metabolizma glukoze u čovekovom telu
Laktat ili mlečna kiselina

Laktat, mlačna kiselina ili 2-hidroksi propanska kiselina, je hemijsko jedinjenje koje se stvara putem nekoliko biohemijskih procesa. Po strukturi je karboksilna kiselina koja osim što sadrži karboksilnu grupu (-COOH), takođe sadrži i hidroksilnu grupu (-OH) i to na atomu ugljenika koji je susedan karboksilnoj grupi. Zbog toga se laktat ili mlečna kiselina svrstava i u grupu alfa hidroksilnih kiselina (AHA).

Normalna koncentracija laktata u krvi

U zdravih pacijenata koncentracija laktata se kreće od 1 do 0,5 mmol/L. Obolela osoba sa kritičnim (hroničnim) bolestima sa sniženim rizikom za eventualnu pojavu acidoze, može se smatrati ona koja ima normalne ili koncentracije laktata u krvi, koje su manje od 2 mmol/L.

Hiperlaktemija

Hiperlaktemija se definiše kao blago do umereno i trajno povećanje koncentracije laktata (2 do 4 mmol/L) bez metaboličke acidoze,

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je stanje koje se karakteriše upornim povećanjem nivoa laktata u plazmi (obično > 4 do 5 mmol/L), koje je udruženo sa metaboličkom acidozom.[3][4][5]Povišeni nivoi laktata, obično se javljaju kao markeri neadekvatne tkivne perfuzije uz istovremeno pomeranje metabolizma ka povećanom anaerobnom metabolizmu. Može biti prisutna i kod pacijenata kod kojih ne postoji sistemska hipoperfuzija, pa treba uzeti u obzir i moguće individualne razlike između pacijenata, pa tako samo povišen nivo laktata ne može da pruži definitivnu potvrdu prisustva bolesti, njene težine ili prognoze.

Epidemiologija[uredi | uredi izvor]

O globalnoj učestalosti laktatne acidoze nema mnogo podataka u saopštenjima. Ovaj poremećaj javlja se retko, ili retko prepoznaje, jer se najčešće javlja kod bolesnika koji su u terminalnoj fazi bolesti.

U toku 1976. i 1979. godine, na globalnom nivou laktatna acidoza, na godišnjem novou, registrovana je kod oko stotinak slučajeva.[6]

Laktatna acidoza javlja se u 10% bolesnika sa šećernom bolešću pema dijagnostičkim kriterijumima za dijabetesnu ketoacidozu, i to usled hipoksije nastale zbog sepse, zastojne srčane insufijencije i hipotenzije usled dehidratacije, povećane viskoznosti krvi, dijabetesne mikro i makroangiopatije.[6]

Simptomatska hiperlaktatemija je često povezan i sa antiretroviralnom terapijom U velikoj studiji sprovedanoj kod odraslih inficiranih osoba virusom humane imunodeficijencije (HIV), hiperlaktemija je dijagnostikovana u 64 pacijenata. Incidenca laktatne acidoza kod tih bolesnika bila je 18,3 na 1.000 osoba godišnje, kod bolesnika na antiretrovirusnoj terapiji i 35,8 na 1.000 osoba godišnje koji su koristili stavudin (d4T).

Stopa smrtnosti kod laktatne acidoze je visoka, i kreće se od 70% do 80%, na ukupan broj obolelih lica.[6]

Etiologija[uredi | uredi izvor]

Pad volumena isporučenog kiseonika ćelijama može dovesti do povećanog utroška kiseonika iz arterijske krvi. To utiče na rad srca koji u uslovima smanjene oksigenacije, pojačanim srčanim izlazom, nastoji da kompenzuje nedostatke kiseonika u kapilarnoj mreži, što u krajnjem ishodu umnogome zavisi od sposobnosti pojedinih organa da aktivnostima sopstvene kapilarne mreže pokušju da smanje „udaljenost“ između kapilara i ćelija. Sa ozbiljnim smanjenjem transporta kiseonika, kompenzacioni mehanizmi uvećanog dototok kiseonika postaju nedovoljni da očuvaju fiziološko stanje aerobnog metabolizma. U takvim uslovima ćelije moraju koriste anaerobne izvore energije za proizvodnju adenozin trifosfata (ATR), što dovodi do hiperprodukcija laktata i jona vodonika (N+).

Kao najčešći uzrok laktatne acidoze navodi se loša perfuzija (prokrvljenost), koja nastaje u različitim šoknik stanjima uzrokovanih tkivnom hipoksijom. U ishemijom ugroženim tkivima kao što su skeletni mišići (i, manje značajno, creva, eritrociti i mozak), produkcija laktata se ubrzava, uz istovremeni pad potrošnje laktata od strane jetre, bubrega, i miokarda. Akumulacija laktata remeti normalno uravnotežen nivo laktata u serumu, nadvladavajući kapacitete puferskih sistema što rezultuje acidozom.[7][8]

Najčešći uzroci laktatne acidoze mogu biti:[9] hipertenzija, šok, insuficijencija jetre, lečenje bigvanidima. (fenformin), primena mešanih rastvor fruktoze i etanola, trovavnje salicilatima i metil alkoholom itd.

Laktatna acidoza kao metabolički pokzatelj šoknog stanja

Metabolički šok, kao klinički sindrom, nastaje usled neravnoteže između zahteva tkiva za kiseonikom i snabdevanja tkiva kiseonikom. Narušeno dopremanje kiseonika je osnovni problem u hipovolemijskom, kardiogenom, distributivnom (septičkom) i opstruktivnom (tamponada srčane kese, pneumotoraks) i drugim formama šoka. Kada se javi hipoksija u tkivima, u njima se se smanjuje oksidacija piruvata, povećava proizvodnja laktata a formiranje ATR nastavlja se preko procesa glikolize. Količina proizvedenog laktata najverovatnije je u korelaciji sa ukupnim manjkom kiseonika, veličinom hipoperfuzije (smanjene prokrvljenosti) i težinom šoka.

Hiperlaktemija i mlečna acidoza u sepsi

Pacijenti kod kojih sed razvije teška sepsa ili septički šok najčešće pokazuju hiperlakktemiju i laktatnu acidozu. Patofiziologija sepse i njena povezanost sa laktatnom acidozom i danas nije dobro izučena. Povećana proizvodnja laktata tokom anaerobnog i aerobnog metabolizama i smanjeni nivo laktata verovatno su razlog hiperlaktemije. Pacijenti sa septičkim šokom imaju u plazmi; laktate čija je vrednost više od 5 mmol/L, laktata sa piruvatnim odnosom koji je veći od 10-15:1, i arterijskim pH manjim od 7,35.

Nakon reanimacije septičkog šoka, neki pacijenti nastavljaju da i dalje pokazuju hiperlaktemiju (2-5 mmol/L laktata), dok pH krvi ima normalne ili lako povišene (alkalene) vrednosti. Ovi pacijenti ispoljavaju znake povećane potrošnje kiseonika, insulinsku rezistenciju, izlučivanje ureje i azota mokraćom, i normalan laktatno-piruvatni odnos. Hiperlaktemija se u ovim uslovima verovatno javlja zbog povećane proizvodnje piruvata i laktata. Ovaj poremećaj poznat je po nazivom „stres hiperlaktemija“.[10]

Mehanizam laktatne acidoze u septičkom šoku su nepoznati. Nekoliko studija pokazalo je povišen laktatno-piruvatni odnos u septičkom šoku, što upućuje na tkivu hipoksiju kao mogući uzrok laktatne acidoze. Međutim, drugi istraživači su dokumentovali pojavu hiperlaktemije u odsustvu hipoksije.

Dodatni mogući mehanizmi za hiperlaktemia uključuju aktivaciju glikolize i inhibicije piruvat dehidrogenaze. Neki istraživači su primetili da bolesnici sa sepsom imaju pre smanjen klirens laktata, nego povećanu proizvodnju laktata. Utvrđeno je da skeletni mišići i tkivo pluća proizvede laktate tokom sepse. Stoga, hiperlaktemija može biti sekundarni poremećaj zbog povećane produkcije laktata u crevima, jetri, plućima, i skeletnim mišića; smanjenog sadržaja klirensa laktata u jetri, ili kombinacijom oba faktora. Ipak, drugi istraživači smatraju da hiperlaktemija može nastatai kao sekundarana reakcija zbog niskih vrednosti piruvat dehidrogenaze u skeletnim mišićima pod uticajem inflamatornih medijatora, pre nego zbog tkivne hipoksije.[11]

Hiperlaktemija kod pacijenata sa sepsom može se smatrati i kao marker ozbiljnosti odgovor na novonastao stres. Hiperlaktemija se može eventualno razviti i kao proizvod ukupnog odnosa između brzine glikolizi i težine sepse. Ovo može biti adaptivni mehanizam domaćina osmišljen da obezbedi efikasno proizvodnju energije kao odgovor na težak stres.

Limitirana laktatna acidoza kao pokazatelj tkivne perfuzije

Upotreba laktata kao indeksa tkivne perfuzije ima nekoliko ograničenja. Bolesti jetre izazivaju smanjenu sposobnost da uklone višak laktata tokom perioda povećane proizvodnje. Razni uzroci Tip B laktatne acidoze mogu se sa javiti sa hiperlaktemijom i laktatnom acidozom u odsustvu perfuzije tkiva. Da bise dogodilo značajno povećanja laktatne kiseline u krvi laktat mora biti „pušten“ u sistemsku cirkulaciju i stopa proizvodnje mora preći apsorpcionu sposbnost jetre, bubrega, skeletnih mišića. Stoga, regionalna hipoperfuzije tkiva može biti prisutna i uprkos normalnim koncentracijama laktata.

Nivoi laktata mogu takođe zaostati nekoliko sati nakon što transport kiseonika prešao kritični prag. Neki pacijenti mogu da ostvare značajan nivo razlike u kiseonika pre nego što laktati počnu da se povećavaju. Dokazano je da mešovito vensko zasićenje može pasti ispod 50% pre nego što se u serumu evidentira hiperlaktatemija.[12]

Laktatna acidoza u bolestima

Laktatna acidoza javlja sa i kao prateći činilac, osnovnih bolesti, poznata i kao tip B1 laktatna acidoza, koja je identifikovana kod šećerne bolesti, crevne ishemije, teške sidropenične anemije, bolesti jetre, alkoholna ketoacidoze, pankreatitisa, maligniteta (leukemija, limfoma, raka pluća), infekcija, bubrežne insuficijencije, konvulzija, toplotnog udara, feohromocitoma, nedostatka tiamina, sindroma kratkih creva, i drugih bolesti praćenih narušenom apsorpcijom ugljenih hidrata. Kao i kod osoba sa urođenim promenama u metabolizmu (glukoza-6-fosfataze (von Gierke bolest), nedostatak fruktoza-1,6-difosfataze, nedostatak piruvata, nedostatak karboksilaze, nedostatak piruvat dehidrogenaze, poremećaj oksidativne fosforilaciju, i methilmalonična acidurija.

Mlečna acidoza se retko može javiti i u Melasovom sindroma (mitohondrijalna encefalopatije, laktatna acidoza...), koji izgleda da je izazvan tačkastom mutacijom mitohondrijalne DNK u tRNALeu (UUR) genu. Ovaj sindrom se karakteriše migreničnim glavoboljama, demencijom, gubitkom sluha, ataksijom, i epizodnama povraćanja.

Ukupna učestalost laktatne acidoze u teškim bolestima je nepoznata, međutim, povećanje kiselo–baznih vrednosti kod teško obolelih ukazuje da njenu učestalost, što povećava morbiditet i mortalitet u teškim bolestima.[13]

Patogeneza[uredi | uredi izvor]

Matabolizam glukoze i laktata

U patogenezi laktatne acidoze leži disbalans između produkcije i reutilizacije laktata.[14]Laktatna acidoza u šećernoj bolesti, može biti prisutna i u asimptomatskom obliku.[15]

Laktati su krajnji proizvodi anaerobne glikolize. Anaerobni metabolizam od 1 mola glukoze generiše 47 kcal i 2 mola laktata. To je otprilike samo oko 7% kalorija od one energije koja se stvara potpunom oksidacijom glukoze (673 kcal).

Oksidacija 2 mola laktata generiše 652 kcal.[16] U teško obolelih, sa izraženom centralnom hipoksijom, produkcija laktata, i njehovo pretvaranje u energiju, može da se koristi kao izvor energije od strane srca i CNS

Dok je laktatna ili mlečna acidoza najčešći uzrok metaboličke acidoze u hospitalizovanih pacijenata, etiologija poremećene oksigenacije tkiva je promenljiva. Najčešće je laktatna acidoza povezan sa sistemskom hipoperfuzijom (tip A laktatna acidoza), koja dovodi do povećanog anaerobnog metabolizma. Zato je rano prepoznavanje kliničke slike hipoperfuzije od suštinskog značaja, za dalji tok lečenja poremećaja. Pored toga, ako postoji i hipoperfuzija, rana obnova perfuzije je neophodna da se spreči ili ograniči višestruka organske disfunkcije, kao i da se smanji smrtnost.

U okolnostima u kojima hipotenzija ili sistemska hipoperfuzije nisu prisutni (tip B laktatna acidoza) njene uzroke treba istražititi. Dopunska istraživanje klirensa laktata kao neinvazivna metoda, u mnogim modalitetima bolesti može dati uvid u ishod i uzroke poremećaja.

Patofiziološka podela laktatne acidoze

HIPOKSIČNA NEHIPOKSIČNA
Ishemija Poremećaj klirensa
Šok, anemija, srlani zastoj Disfunkcija jetre i bubrega
Trovanje ugljen-monoksidom Sepsa, deficit tijamina, kateholaminski ekscesi, alkoholna i dijabetesna ketoacidoza
Opšta hipoksija Poremećaj piruvat dehidrogenaze
Poremećaj disanja Disfunkcija piruvat dehidrogenaze
Astma, HOBP, asfiksija Cijanidi, salicilati, metanol, metaboliti etilen glikol, antiretrovirusni lekovi,
biguanid, valporična kiselina
Regionalna hipoperfuzija Poremećaj aerobne glikolize
Limbična i mezenterijalna ishemija Sepsa, malignitet

Nastanak laktata[uredi | uredi izvor]

Korijev ciklus:kruženje laktata koji nastaju u mišićima u anaerobnom metabolizmu, koji se odvija u laktatnoj acidozi.

Anaerobni metabolički put, poznat i kao glikoliza, prvi je korak u metabolizmu glukoze, koji postoji u citoplazmi gotovo svih ćelija. Krajnji proizvod ovog puta je piruvat, koji onda moža da difunduje u mitohondrije gde se metaboliše u ugljen-dioksid, što je energetski efikasan metabolički put, poznat i kao Krebsov ciklus. Metabolizam glukoze, njenim prelaskom u piruvat takođe dovodi hemijske redukcije enzima, kofaktora oksidacione forme nikotin dehidrogenaze (NAD+), do nikotin dehidrogenaze (NADH).

Eritrociti su u stanju da izvrše glikolizu, međutim, kako ove ćelije nemaju mitohondrije oni ne mogu da koriste kiseonik za proizvodnju adenozin trifosfata (ATR). Piruvat formiran tokom glikolize metaboliše se uz pomoć enzima laktat dehidrogenaze u laktat.

Anaerobni put je veoma neefikasna, i samo 2 mola ATR se utroše za svaki molekul glukoze koji se prevede u laktat. Laktat nakon izlaska iz ćelija konvertuje se u piruvat i potom aerobno metaboliše u ugljen-dioksid i ATR. Srca, jetra i bubrezi mogu koriste laktat na ovaj način.

Tkivo jetre i bubrega može na alternativni način da koristiti za proizvodnju glukoze laktat preko drugog puta, puta glukoneogeneze.

Metabolizam glukoze u laktat u pojedinim tkivima, kao što su crvena krvna zrnaca, odvija se preko procesa koji se naziva „Korijev ciklus.“ Kori ciklus je kruženje laktata ili mlečne kiseline koji nastaju u mišićima pri anaerobnom metabolizmu. Jetra transformiše laktat u glukozu. Kada potrebe za molekulima ATP-a premaše količinu kiseonika koja stiže do ćelija, mišićne ćelije stvaraju ATP fermentacijom laktata. Ovo omogućava regeneraciju NAD+-a (nikotinamid adenin dinukleotida) tako da glikoliza može da se nastavi. Nakon što nastane laktat difunduje u krvotok, odakle se uklanja iz krvi, pre svega u jetri, bubrezima (10-20%) i skeletnim mišićima (u manjoj meri). Sposobnost jetre da apsorbuje laktat zavisi od koncentracije - tj da li se postepeno smanjuje kao i od nivoa povečanjalaktata u krvi. Nakon što laktat dospeo do jetre, on se u njoj transformiše natrag u piruvat i potom u glukozu (putem glukoneogeneze). Ova glukoza se vraća u krvotok odakle može da bude iskorištena od strane mišićnih ćelija ili uskladištena kao glikogen. Glavna svrha ovog procesa je da se mišići posvete stvaranju ATP molekula, dok se drugi organ, jetra bavi preradom laktata.[17][18]

Kardiopulmonalna insuficijencija, sepsa, traume, nedostatak tiamina, neželjeni efekti lekova i toksina, onkološka patologije, i razne stečene i urođene bolesti mogu dovesti do laktatne acidoze.

(A) Sinteza laktata: Lakatati se nagomlavaju ako se piruvat ili NADH akumulira u prisutvu, G6P, glukozo-6-fosfata i LDH laktat dehidrogenaze.
(B) Dihloroacetat efekat: Dihloroacetat (DSA) aktivira piruvat dehidrogenaza (RDH), favorizovanjem oksidacije laktata. Tiamin je koenzim za PDH.

Metabolički aspekti produkcije laktata[uredi | uredi izvor]

Koncentracija laktata u plazmi zavisi od nivoa proizvodnje i nivoa iskorišćenosti od strane različitih organa. Koncentracija laktata u krvi u normalnim stanjima održava se ispod 2 mmol/L, iako je promet laktata kod zdravih ljudi, u toku mirovanja, oko 1.300 mmol u toku 24 časa. Proizvođači laktata u organizmu čoveka su skeletni mišić, mozak, želudac, i eritrociti.

Metabolizam laktata se odvija u jetri, bubrezima i srcu. Kada koncentracija laktata u krvi pređe nivo od 4 mmol/L skeletni mišići postaju osnovni potrošači laktata.

Kao što je već navedeno laktati su nusprodukt glikolize, koja se odvija u citosolu uz pomoć katalizatora, enzima laktat dehidrogenaze, kao što je prikazano u formuli:

Piruvat + NADH+ H+ = Laktat + NAD+

Ovo je reverzibilna reakcija koja favorizuje sintezu laktata sa laktatnim piruvatom u odnosu koji je obično na 25:1. Sinteze laktata raste kada nivo stvorenih piruvata u citosolu pređe nivo njihove iskorišćenosti od strane mitohondrija. Ovo se dešava nakon naglog porasta metabolizma ili kada je dotok kiseonika u mitohondrijama u padu, kao što je to u uslovima tkivne hipoksije. Sinteza laktata takođe može nastati i kada nivo metabolizma glukoze prevaziđe oksidativni kapacitet mitohondrija, posmatrano u sklopu funkcije kateholamina ili grešaka u metabolizmu.

Metabolizam energije u ćeliji i stvaranje laktata[uredi | uredi izvor]

Ćelije zahtevaju kontinuirano snabdevanje energijom koja im je neophodna za sintezu proteina. Ova energija se akumulira u molekulima adenozin trifosfata (ATR). Energiju za rad ćelije dobijaju direktno, u reakciji razlaganja molekula adenozin trifosfata (ATP). Ova reakcija se može izraziti jednačinom:

ATP (adenozin trifosfata) = ADP (adenozin difosfat) + P (fosfat) + E (energija)

U prisustvu adekvatne količine kiseonika, ćelije u mitohondrijama koriste adenozin difosfat (ADP), fosfat (P) i vodonik (N+) da suprotnim procesom rekonstituišu adenozin trifosfata (ATR). Ova reakcija se može izraziti jednačinom:

ADP + P + E = ATP

Resinteza ATR se vrši u anaerobnim i aerobnim procesima. Ovde se zapravo radi o tzv. vezanim reakcijama, jer se energija oslobođena pri jednoj reakciji odmah uključuje u drugu reakciju i obrnuto.

Tokom hipoksije, ili u anaerobnim uslovima, nastaje hidroliza ATR koja dovodi do nagomilavanja vodonika (N) i fosfata (R) u citosolu ćelije. Tako nastali produkti hidrolize ATR postaju uzrok ćelijske acidoze tokom hipoksije, i neformiranje laktata iz glukoze, koji se ne troše i stvaraju N+. Proces glikolitize može se predstaviti sledećom jednačinom:

D glukoza + 2 ADP + 2 P = 2 laktat + 2 ATP

Hidrolizom 2 ATR molekula nastalih u metabolizčkom proceu glukoze kao proizvodi nastaje N+, ADP, i R, prema jednačini koja sledi:

2 ATP = 2 ADP + 2 P + 2 N+ + E (energija)

Kada je snabdevanje kiseonikom adekvatno, ovi metaboliti se u mitohondrijama citosla recikliraju u adenozin trifosfata (ATR)a koncentracija laktata raste bez acidoze. S druge strane, u ćelijskoj hipoksiji, jednačina anaerobne glikolize ima sledeći oblik:

D (glukoza) = 2 laktat + 2 H+ + E (energija)

Drugi ćelijski izvor anaerobnog ATR je adenilat reaktivna kinaza, takođe nazivana i reakcija miokinazne, u kojoj 2 molekula ADP zajedno formiraju ATR i adenozin monofosfat (AMR).

ADP = AMP + P + H+ + E (energija)

Ova reakcija dovodi do povećanja nivoa unutarćelijskog nivoa adenozin monofosfat (AMR), fosfata (R) i jona vodonika (N+). Na ovaj način joni vodonika (N+) mogu da se povećaju tokom hipoksemije bez značajnog porasta koncentracije laktata u ćeliji.

Ćelijski transport laktata[uredi | uredi izvor]

Ununtraćelijskim nagomilavanjem laktata stvara se razlika u koncentracijama molekula i jona, koja favorizuje izlazak laktata iz ćelije. U tim uslovima laktati, kroz ćelijsku membranu napuštaju ćeliju u zamenu za hidroksilne anjone (ON-), što zavisi od pH vrednosti i stanja transportnih sistema ćelije. Mehanizam unutarćelijskog transporta laktata zasnovan je na disocijacija vode u ON- i N+. Vanćelijski N+ u kombinaciji sa laktatom, nakon napuštanja ćelije, obrazuje mlečnu kiselinu, dok se istovremeno unutarćelijski ON- vezuje za N+ i dovodi do hidrolize ATP. Tako, ćelijski transport laktata omogućava da umereno povećanje nivoa citosolne N+ odvija u novonastalim anaerobnim uslovima, hidrolizom adenozin trifosfata.

Kategorije laktatne acidoze[uredi | uredi izvor]

Koen i Vuds (Cohen and Woods) laktatnu acidozu dele u dve kategorije; tip A i tip B.[19][20][21]

Tip A laktatna acidoza[uredi | uredi izvor]

Ovaj tip laktatne acidoze nastaje u uslovima hipoperfuzije i tkivne hipoksije, zbog smanjenog snabdevanja organizma kiseonikom u toku srčane i bronho-plućne bolesti, anemije, šoka... Može biti izazvana hiperprodukcijom laktata ili nedovoljnom reutilizacijom laktata.

  • Hiperprodukcija laktata, najčešće nastaje u cirkulatornim i plućnim poremećajima, kao posledica narušena funkcije hemoglobina.
  • Nedovoljna reutilizacija laktata, javlja se u bolestima jetre, kao i uslovima inhibicije glukoneogeneze, nedostatka tiamina i nevezane oksidativne fosforilacije.

Tip B laktatna acidoza[uredi | uredi izvor]

Etanol izazvana laktatna acidoza. Metabolizam etanolaremeti odnos NADH/NAD+, što favorizuje konverziju piruvata u laktat umesto u glukozu

Tip B laktatna acidoza nastaje nakon smanjenog klirensa laktata u uslovima narušene cirkulacije i oksigenacije krvi (konvulzije, šećerna bolest tumorski procesi, acidoza), ili zbog otežane glukoneogeneza u jetri i insuficijencije bubrega.

Tip B laktatna acidoza podeljena je u tri podgrupe na osnovu primarnih etioloških faktora koji su karakteristični za svaku grupu posebno:[14]

Tip B1 laktatna acidoza

Ovaj tip laktatne acidoze javlja se kod sistemskih bolesti, kao što su šećerna bolest, ishemija, teži poremećaji metabolizma sideropenična anemije, alkoholna ketoacidoza, pankreatitis, malignitet (leukemija, limfom, rak pluća),[22] infekcija, jetena i bubrežna insuficijencija, konvulzije, toplotni udar, feohromocitom, nedostatak tiamin, sindrom kratkog creva, i drugi sindromi poremećaja apsorpcije ugljenih hidrat.

Tip B2 laktatna acidoza

Tip B2 laktatna acidoza javlja se nakon unosa u organizam određenih vrsta lekova i toksina, koji su navedeni u donjoj tabeli.[23]

Neki lekovi i toksične supstance koje mogu izazvati tip B2 laktatnu acidozu [14]

Lekovi Toksične materije Ostalo
  • Acetaminofen
  • Beta-adrenergički agensi (epinefrin, ritodrin, terbutalin)
  • Bigvanidi (fenformin, metformin)
  • 5-Fluorouracil
  • Halotan
  • Sulfasalazin
  • Izoniazid
  • Propofol
  • Salicilati
  • Alkoholi i glikoli (etanol, etilen glikol, metanol, propilen glikol)
  • Kokain
  • Cianogena jedinjenja (cijanid, alifatični nitrili, nitroprusid)
  • Dietil etar
  • Strihnin
  • Antiretrovirusni nukleozidni analozi (zidovudin, didanozin, lamivudin)
  • Gvožđe
  • Valproična kiselina
  • Šećeri i šećerni alkoholi (fruktoza, sorbitol, ksilitol)

Studija Salpetera i saradnika iz 2010. godine nije otkrila da oralni antihiperglikemijski lek metformin, uprkos tvrdnji i zabrinutosti mnogih lekara i farmaceuta, izaziva laktatnu acidozu. To jest da ona nije povezana sa povećanim rizikom za razvoj laktatne acidoze kod bolesnika koji su koristili ovaj lek, u poređenju sa bolesnicima koji su koristili druge antihiperglikemijske medikamente.[24]

Tip B3 laktatna acidoza

Ovaj tip laktatne acidoze uzrokuju urođeni poremećaji u metabolizmu, kao što su nedostatak glukoza-6-fosfataze (von Gierkeova bolest), nedostatak fruktoza-1,6-difosfataze, nedostatak piruvaze, nedostatak karboksilaze, nedostatak piruvat dehidrogenaze, oksidativni poremećaj fosforilacije i metilmalonična acidurija.[14]

Klinička slika[uredi | uredi izvor]

Klinička slika laktatne acidozi obično se razvija akutno (unutar nekoliko sati), a prodromi su obično odsutni ili atipični. Simptomi koji dominiraju kliničkom slikom u laktatnoj acidozi su;

  • osećaj izražene slabosti, zamora ili pospanost,
  • trbušne smetnje, povraćanje i bolovi u trbušnoj duplji,
  • smetnje pri disanju (ubrzano disanje, osećaj nedostatka vazduha),
  • neuobičajeni bolovi u mišićima,
  • osećaj toplote, praćen groznicom (temperatura tela > 38,5°C) ili osećaj hladnoće, sa ili bez hipotermije (temperatura tela 35°C).
  • vrtoglavica ili nesvestica,
  • usporen ili nepravilan rad srca .

Među navedenim simptomima preovlađujući su oni od strane kardiovaskularnog sistema, koji se u suštini pogoršavaju promenom u kantraktilnosti srčanog mišića pod uticajem acidoze, U dinamici bolesti stanje pacijenata se neprestano progresivno pogoršava: sa rastom acidoza može da se pojavi bol u trbuhu i povraćanje. Mogu se javiti i različite neurološki simptomi; spastičke pareze arefleksija i hiperkinezija. [25]

Pre razvoja hipovolemije i šoka (praćenog gubitkom svesti), disanje postaje Kusmaulovo i praćeno je teškom metaboličkom acidozom, anurijom i hipotermijom. Na ove promene nadovezuju se intravaskularna koagulacija, intravaskularnia tromboza, najčešće sa hemoragičnom nekrozom u prstima ruku i nogu.

Brzi razvoj laktatne acidoze (u svega nekoliko sati) i u do 80% slučajeva završava smrtnim ishodom.

Klinički znaci obično ukazuju tkiva hipoperfuzije. Teške hipotenzija, oligurija ili aneuria, pogoršava psihičko stanje, i tachipnea uvek su prisutni kada uzrok laktatne acidoze je tkivo hipoksemijom.

Klinički znaci pogoršane tkivne perfuzije uključuju sledeće:

  • Hipotenzija
  • Senzomotorni poremećaji
  • Vazokonstrikcija perifernih krvnih sudova
  • Oligurija (smanjeno izmokravanje)

Klinička znaci koji se mogu javiti u laktatnoj acidozi kao zakasnele manifestacije šoka, koje su zapravo relativni znaci hipoperfuzije:

  • Tahipneja (ubrzano disanje)
  • Hipotenzija (pad krvnog pritiska)
  • Pogoršanje mentalnog statusa
  • Kusmaulova hiperventilacija (odežano i duboko disanje) sa dužim periodima apnoične pauze, može se javiti ukoliko je intenzitet promena u acidozi dovoljan da izazove određeni nivo respiratorne kompenzacije.
  • Znaci sepse, praćeni groznicom (> 38,5°C) ili hipotermijom (35°C), i specifičnim lokalnim promenama u zahvaćenom organu.

Dijagnoza[uredi | uredi izvor]

U akutnom stanju kod narušene respiratorne funkcije pluća acidoza nastaje zbog hiperventilacije (forsiranog disanja) koje dovodi do relativnog smanja parcijalnog pritiska kiseonika. Dok kod je kod bubrežne insuficijencija ona posledida kompenzacionih mehanizama koji uslovljavaju reapsorpciju NSO3-. Ovo su i najčešći uzroci metaboličke acidoze u hospitalizovanih pacijenata. Laktatna acidoza, prepoznaje se po stanju metaboličke acidoze, ali i po povišenoj koncentracije laktata u plazmi, jednog od mnogih anjona koji u metaboličkoj acidozi i može da dovede od brojnih poremećaja.

Polazeći od navedenih poremećaja u metabolizmu dijagnoza laktatne acidozemože se može postaviti na osovu „nejasnog“ pada pH krvi (bez hiperglikemije), bilo zbog primarnog povećanja broja jona vodonika (N+), ili smanjene koncentracije bikarbonata (NSO3-), sa umerenom hiperketonemijom.

Dijagnozu laktatna acidoze potvrđuje nalaz pH krvi, koji je kod ispod 7,25 i povišena koncentracija laktata u krvnoj plazmi, iznad 5 mmol/L.[26]

Diferencijalna dijagnoza [27][uredi | uredi izvor]

Stanja koje mogu uzrokovati
laktatnu acidozu		 Diferencijalno dijagnostički
treba imati u vidu ova stanja
  • Urođeni poremećaji metabolizma
  • Nedostatak piruvat dehidrogenaza
  • Poremećaj oksidativne fosforilacije
  • Kardiogeni (srčani) šok
  • Kardiogeni (srčani) plućni edem
  • Nedostatak piruvat karboksilaze
  • Nedostatak glukoza-6-fosfataze
  • Alkoholna ketoacidoza
  • Anemija
  • Metabolička acidoza
  • Respiratorna insuficijencija
  • Bakaterijama izazvana sepsa
  • Septički šok
  • Šok i trudnoći
  • Distributivni ili hipovolemiske šok
  • Hemoragični šok
  • Trovanje salicilatima

Terapija[uredi | uredi izvor]

Terapija laktatne acidoze zasniva se pre svega na reoksigenaciji tkiva, koja ima za cilj da zaustavi dalju produkciju laktata. Odgovarajućim merama u koje spada i lečenja šoka, obnovlja se zapremina cirkulišućih tečnosti, poboljšava ili povećava funkcija srca, prokrvljuje ishemijska oblast, i otklanja niz cirkulacionih poremećaja koji su dovodi do tkivne hipoksije u sepsi. U lečenju laktatne acidoze primenjuju se:[28]

Primarna terapija[uredi | uredi izvor]

Natrijum bikarbonat

Intarvenska primena rastvora bikarbonata, u visokim dozama (ponekad i višim od 2.000 mmol), sprovodi se do normalizacije pH krvi. Noviji terapijski aspekti zasnivaju se na primeni ekvimolarne količine natrijum-bikarbonata i natrijum-karbonata.[29]

Uklanjanje uzroka

Prekidom uzimanja neodgovarajućih lekova ili drugih taksičnih materija zaustavlja se dalji proces produkcije laktata. Ukoliko je terapija bigvanidima uzrok laktatne acidoze preporučuje se dijaliza, kako bi se što pre odstranio lek iz krvi.

Regulacija hipotenzije

Regulacijom niskog krvnog pritiska ili hipotenzije, sprečava se ili uklanja hipovolemijski šok.

Hemodijaliza

Da bi se izbegla izbegla prateća hipernatrijemija, u takvim slučajevima prporučuje se primena hemodijalize. Izuzev kod hiponatremije autori brojnih studija zaključili su da kontinuirana dijalizlj ne može da smanji hiperprodukciju laktata, i da verovatno nije od koristi njena primena.[30][31]

Arteficijelna ventilacija

U cilju eliminacije ugljen-dioksida može se sprovoditi ventilacija pluća.

Ostala terapija[uredi | uredi izvor]

Ostala terapija u laktatnoj acidozi zapravo se zasniva na primeni mnogih supstancim koje za sada imaju samo teorijske prednosti, jer njihova efikasnost u odnosu na bikarbonata nije potpuno dokazana, ili nije pokazala veću efikasnt kod ljudi. U ovu grupu medikamenata spadaju:

Karbikarb

Karbikarb je kombinacija natrijum karbonata i natrijum bikarbonata. Po puferskoj sposobnosti on je uporediv sa bikarbonatima ali se njegovim unosom na povećava produkcija SO2. Kako je ova prednost karbikarba samo teorijska ne treba favorizovati njegovu upotrebu u odnosu na bikarbonate, jer nema pouzdanih dokaza da kod ljudi karbikarb daje bolje rezultate.[32]

Dihloroacetat

Natrijumdihloro–acetat nije pufer, ali je lek koji ima za cilj da stimuliše metaboličko iskorišćavanje laktata i njihovo prevođenje u piruvate, putem stimulacije piruvat dehidrogenaze. Ovim procesom dihloracetat zapravo dovodi do poboljšane iskorišćenosti laktata i povećava nivo adenozin-trifosfat (ATR) u tkivima. Lek stimuliše iskorišćenje glukoze i inhibira glukoneogenezu, čime se smanjuje hiperglikemije kod osoba sa šećernom bolešću. Dihloroacetat inhibira lipogenezu i genezu holesterola, čime se smanjuje i količina cirkulišućih lipida i lipoproteina kod bolesnika sa stečenim ili naslednim poremećajima metabolizma lipoproteina. Stimulišući aktivnost PDH, dihloroacetat olakšava oksidaciju laktata i smanjuje morbiditet kod stečenih i urođenih oblika laktatne acidoze. Međutim, mnoge prospektivne studije nisu uspele da dokažu njegovu efikasnost.[33][34]

Koenzim Q

L-karnitin i riboflavin je medikament koji se koriste u lečenju laktatne acidoze uzrokovane antiretroviralnom terapijom, kod npr HIV infekcije, bez jasnih i definitivnih dokaza o njegovoj efikasnosti.

Ishod[uredi | uredi izvor]

Vrednosti laktata u plazmi, prema dosadašnjim saznanjima, u direktnoj su korelaciji sa intenzitetom tkivne hipoperfuzije u šoku, što može biti i u korelaciji sa povećanim mortalitetom. Kod bolesnika sa nivoom serumskih laktata iznad 4 mmol/L preživljavanje (npr kod sepse ili šoka) prisutno je u samo 11% teško obolelih na intenzivnoj nezi, ako acidoza uporno perzistira i posle 24 časa. Zato koncept praćenja klirensa laktata treba da bude u fokusa praćenja i tretmana sepse.[35][36] Druge studije pokazale su povezanost između 12-časovnog rasta koncentracije laktata iznad 2,5 mmol/L i otkaza funkcije multisistemskih organa.[5][36][37]

Tako osnovu dužine trajanje povećanog nivoa mlečne kiseline u serumu, najčešće može i da se predvidi morbiditet i mortalitet. Abramson sa saradnicima, u svojim istraživanjima utvrdili su da je verovatnoća 100% preživljavanja kod bolesnika kod kojih je normalizacija koncentracije laktata u serumu (< 2 mmol/L) postignuta u prvih 24 časa nakon višestruke traume, 78% preživljavanja ako se normalizacija dogodila u 24-48 časova samo 14% preživljavanja, ako se to dogodi posle 48 časova.[38]

Nivo laktata u prognozi ishoda laktatna acidozea može se koristiti samo kao jedan od pokazatelja, koji ima svoj značaj isključivo u u kombinaciji sa kliničkim nalazima i drugim parametrima praćenja poremećaja u krvotoku, i nikako kao odlučujući indikator težine bolesti. On pruža važne informacije koje se odnose na poboljšanje perfuzije i sprovedene reanimacije, ali to se uvek mora razmatrati u kontekstu trenutne kliničke slike i zahteva ponavljajuće procene stanja acidoze nakon svake promene u kliničkoj slici.

Izvori[uredi | uredi izvor]

  1. ^ American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S109-17.
  2. ^ Acute complications. In: Diabetes 1996 vital statistics. Alexandria (VA): American Diabetes Association; 1996. pp. 29-44
  3. ^ Cohen R, Woods H. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic Acidosis. London, United Kingdom: Blackwell Scientific Publications; 1976.
  4. ^ Forrest DM, Russell JA. Metabolic acidosis. In: Webb A, Shapiro M, Singer M, Suter P, eds. Oxford Textbook of Critical Care. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press; 1999:573-7.
  5. ^ a b Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med. Jan 1992;20(1):80-93. [Medline].
  6. ^ a b v Aleksandar Aleksić, Željka Aleksić, Akutne hiperglikemijske komplikacije diabetes mellitus-a, Glasilo Podružnice Srpskog lekarskog društva Zaječar Godina 2008, Volumen 33 Broj 3-4 UDK 616.379-008.64-06 ISSN 0350-2899, 33(2008) br.3-4 pp. 106-114 Pregledni članak Pristupljeno 17.2.2014.
  7. ^ Levraut J, Bounatirou T, Ichai C, Ciais JF, Jambou P, Hechema R, et al. Reliability of anion gap as an indicator of blood lactate in critically ill patients. Intensive Care Med. Apr 1997;23(4):417-22. [Medline].
  8. ^ Gabow PA, Kaehny WD, Fennessey PV, Goodman SI, Gross PA, Schrier RW. Diagnostic importance of an increased serum anion gap. N Engl J Med. Oct 9 1980;303(15):854-8. [Medline].
  9. ^ Fishbein H, Palumbo PJ. Acute metabolic complications in diabetes. In: National Diabetes Data Group. Diabetes in America. Bethesda (MD): National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 1995. pp. 283-91.
  10. ^ Siegel JH, Cerra FB, Coleman B, et al. Physiological and metabolic correlations in human sepsis. Invited commentary. Surgery. Aug 1979;86(2):163-93. [Medline].
  11. ^ Vary TC, Drnevich D, Jurasinski C, Brennan WA Jr. Mechanisms regulating skeletal muscle glucose metabolism in sepsis. Shock. Jun 1995;3(6):403-10. [Medline].
  12. ^ Bloos F, Reinhart K. Venous oximetry. Intensive Care Med. Jul 2005;31(7):911-3.
  13. ^ Mizock BA, Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med. Jan 1992;20(1):80-93. Medline. Pristupljeno 18.2.2014.
  14. ^ a b v g Kyle J Gunnerson, MD; Chief Editor: Michael R Pinsky, MD, Lactic Acidosis, in: Medscap, 2013.[1]. Pristupljeno 18.2.2014.
  15. ^ Jovanović M, Metiljević S. Šećerna Bolest. Prizma Kragujevac. 1998.
  16. ^ Review Lactate production under fully aerobic conditions: the lactate shuttle during rest and exercise. Brooks GA Fed Proc. 1986 Dec; 45(13):2924-9. PubMed
  17. ^ David L. Nelson; Michael M. Cox (2005). Principles of Biochemistry (IV izd.). New York: W. H. Freeman. ISBN 0-7167-4339-6. 
  18. ^ Donald Voet; Judith G. Voet (2005). Biochemistry (3 izd.). Wiley. ISBN 9780471193500. 
  19. ^ Cohen R, Woods H. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic Acidosis. Blackwell Scientific Publications; 1976.
  20. ^ Forrest DM, Russell JA. Metabolic acidosis. In: Oxford Textbook of Critical Care. 1999:573-577.
  21. ^ Stacpoole PW. Lactic acidosis and other mitochondrial disorders. Metabolism. Mar 1997;46(3):306-21. Medline. Pristupljeno 18.2.2014.
  22. ^ Sia P, Plumb TJ, Fillaus JA. Type B Lactic Acidosis Associated With Multiple Myeloma. Am J Kidney Dis. Jun 4 2013;Medline. Pristupljeno 18.2.2014.
  23. ^ Mégarbane B, Brivet F, Guérin JM, Baud FJ. Lactic acidosis and multi-organ failure secondary to anti-retroviral therapy in HIV-infected patients. Presse Med. Dec 18-25 1999;28(40):2257-64. Medline. Pristupljeno 18.2.2014.
  24. ^ Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter Posthumous EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. Jan 20 2010;CD002967. Medline. Pristupljeno 18.2.2014.
  25. ^ Efimov A. S.; Skrobonskaя N. A (1998). Kliničeskaя diabetologiя (1st izd.). Zdorovья. str. 277—280. ISBN 978-5-311-00917-1. 
  26. ^ Manojlović D, Bogić M, Bošković D, Bulajić M, Čolović M, Đorđević P i ostali. Bolesti žlezda sa unutrašnjim lučenjem. U: Interna medicina. Bjeletić D. Ed. 1083-1101. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva Beograd, Beograd 1998.
  27. ^ Kyle J Gunnerson, MD; Michael R Pinsky, Lactic Acidosis Differential Diagnoses, in: Lactic Acidosis, Medscape.
  28. ^ Lalić N, Zamaklar M, Pantelinac P, Zdravković D, Bajović Lj i ostali. Diabetes Melitus, Nacionalni vodič kliničke prakse. Beograd: Nacionalni komitet za izradu Vodiča kliničke prakse, Radna grupa za dijabetes, Beograd 2002.
  29. ^ Blecic S, De Backer D, Deleuze M, Vachiery JL, Vincent JL: Correction of metabolic acidosis in experimental CPR: A comparative study of sodium bicarbonate, carbicarb, and dextrose. Ann Emerg Med 20: 235-238,1991 Medline Pristupljeno 20.2.2014.
  30. ^ Mariano F, Benzi L, Cecchetti P, Rosatello A, Merante D, Goia F, Capra L, Lanza G, Curto V, Cavalli PL: Efficacy of continuous venovenous haemofiltration (CVVH) in the treatment of severe phenformin-induced lactic acidosis. Nephrol Dial Transplant13 : 1012-1015,1998 Abstract/FREE Full Text Pristupljeno 20.2.2014.
  31. ^ Levraut J, Ciebiera JP, Jambou P, Ichai C, Labib Y, Grimaud D: Effect of continuous venovenous hemofiltration with dialysis on lactate clearance in critically ill patients. Crit Care Med25 : 58-62,1997 Medline Pristupljeno 20.2.2014.
  32. ^ Rhee KH, Toro LO, McDonald GG, Nunnally RL, Levin DL: Carbicarb, sodium bicarbonate, and sodium chloride in hypoxic lactic acidosis: Effect on arterial blood gases, lactate concentrations, hemodynamic variables, and myocardial intracellular pH. Chest104 : 913-918,1993 Medline Pristupljeno 20.2.2014.
  33. ^ Stacpoole PW: The pharmacology of dichloroacetate. Metabolism 38:1124 -1144, 1989 Medline Pristupljeno 20.2.2014.
  34. ^ Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, Bersin RM, Buchalter S, Curry SH, Duncan CA, Harman EM, Henderson GN, Jenkinson S: A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults: The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group. N Engl J Med 327:1564 -1569, 1992 Medline Pristupljeno 20.2.2014.
  35. ^ Jones AE. Point: should lactate clearance be substituted for central venous oxygen saturation as goals of early severe sepsis and septic shock therapy? Yes. Chest. Dec 2011;140(6):1406-8. [Medline]. [Full Text].
  36. ^ a b Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Arnold RC, Claremont HA, Kline JA. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA. Feb 24 2010;303(8):739-46. [Medline].
  37. ^ Kamolz LP, Andel H, Schramm W, Meissl G, Herndon DN, Frey M. Lactate: early predictor of morbidity and mortality in patients with severe burns. Burns. Dec 2005;31(8):986-90. [Medline].
  38. ^ Abramson D, Scalea TM, Hitchcock R, Trooskin SZ, Henry SM, Greenspan J. Lactate clearance and survival following injury. J Trauma. Oct 1993;35(4):584-8; discussion 588-9. [Medline].

Literatura[uredi | uredi izvor]

  • Efimov A. S.; Skrobonskaя N. A (1998). Kliničeskaя diabetologiя (1st izd.). Zdorovья. str. 277—280. ISBN 978-5-311-00917-1. 
Klasifikacija
Spoljašnji resursi


Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Preuzeto iz „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Лактатна_ацидоза&oldid=27441407”