Velike boginje

Velike boginje
Sinonimi	variola, variola vera, pox, crvena kuga
Devojčica obolela od boginja. Bangladeš, 1973. Pacijenti sa običnim tipom boginja obično imaju ispupčenja ispunjena gustom i neprozirnom tečnom materijom, često sa ulegnućem ili šupljinom u centru. To je glavna karakteristika prepoznavanja ove bolesti.
Specijalnosti	Infektivna bolest
Uzroci	Variola major, Variola minor
Prevencija	Vakcina protiv velikih boginja
Frekvencija	Iskorenjena bolest (poslednji slučaj 1977)

Velike boginje (poznate pod latinskim nazivom variola ili variola vera) su zarazna bolest svojstvena čoveku koju izazivaju dve vrste virusa variole zvane Variola vera major i Variola vera minor. Variola vera major poznatija kao velike ili crne boginje, je opasnija vrsta, koja izaziva smrt kod 20-40% zaraženih, a kod preživelih često ostavlja trajnu unakaženost ili slepilo.

Variola vera minor predstavlja blaži oblik koji izaziva smrt samo kod 1% zaraženih.

Pretpostavlja se da je u 20. veku od boginja umrlo između 300 i 500 miliona ljudi. U prošlim periodima, pre nego što su razvijeni moderni lekovi i vakcine, boginje su bile mnogo smrtonosnije.

Ipak, najznačajniju ulogu su imale nakon otkrića Amerike, kada su domoroci Severne i Južne Amerike došli u dodir s Evropljanima koji su bili inficirani virusom variole. Za razliku od kolonizatora, domoroci nisu imali razvijen imunitet, što je dovelo do naglog širenja bolesti i dramatičnog pada domorodačke populacije pa je evropskim kolonizatorima omogućen lak i nesmetan prodor u nova područja.

Domaćin virusa variole je jedino čovek tako da je naporima Svetske zdravstvene organizacije godine 1977. virus iskorenjen u ljudskoj populaciji i danas se nalazi samo u laboratorijama. Ljudi se više ne vakcinišu protiv ovog virusa, tako da se smatra da bi se on mogao koristiti kao biološko oružje. Poslednji slučaj zabeležen je 1978. godine.

Opis

Boginje su zarazna bolest koja pogađa isključivo ljude, i koju uzrokuje jedan od dva tipa virusa, variola major i variola minor. Latinski naziv bolesti, Variola ili Variola vera je derivat latinske reči varius, što znači tačkast ili varus, što znači bubuljica.

Virus velikih boginja napada krvne žile u koži, ustima i grlu. Koža postaje prekrivena karakterističnim makulopapularnim osipom i kasnije mehurićima ispunjenim tečnošću. V. major uzrokuje opasniju bolest, sa stopom smrtnosti od 30 - 35%. V. minor uzrokuje blaži oblik bolesti, sa stopom smrtnosti od 1%. Oboleli od V. major razvijaju dugotrajne posledice, poput karakterističnog osipa na licu, kod 65 - 85% preživelih. Ređe se javlja i slepoća, zbog ulkusa rožnjače kao i deformitet udova zbog artritisa i osteomijelitisa, kod 2 - 5% slučajeva.

Veruje se da su se velike boginje pojavile kod ljudi 10 godina p. n. e. Najraniji fizički dokazi velikih boginja su tragovi osipa na mumificiranom telu faraona Ramzesa V, koji je umro 1157 godine pre naše ere. Za vreme 18. veka bolest je ubijala 400 hiljada Evropljana godišnje (uključujući i pet vladara) i bila je zaslužna za trećinu svih slučajeva slepoće. Bolest je ubijala 20 - 60% svih zaraženih i preko 80% zaražene dece.

Velike boginje su usmrtile 300 - 500 miliona ljudi samo u 20. veku. U ranim 50-im godinama 20. veka otprilike 50 miliona slučajeva variole prijavljeno je u celom svetu svake godine. WHO pretpostavlja da je 1967. 15 miliona ljudi dobilo boginje, a da je 2 miliona umrlo od posledica bolesti. Nakon uspešno sprovedene vakcinacije u 19. i 20. veku, WHO je proglasila da je bolest uspešno istrebljena u decembru 1979. Do danas, to je prva zarazna bolest ljudi koja je istrebljena.

Klasifikacija

Dva su klinička oblika bolesti. Variola major je ozbiljan i najčešći oblik bolesti, s obujnijim osipom i višom temperaturom. Variola minor je manje opasna bolest s blažim simptomima i niskom smrtnošću. Zabeleženi su i slučajevi variole bez simptoma, ali to je u retkim slučajevima. Takođe su zabeleženi i slučajevi koji se nazivaju variola sine eruptione (lat., boginje bez osipa) kod već vakcinisanih ljudi. Ovakav oblik bolesti se događa nakon uobičajenog perioda inkubacije i može biti potvrđen samo laboratorijski.

Simptomi i znaci

Dete sa osipom zbog običnog tipa boginja (variola major)

Period inkubacije između izlaganja virusa i prve pojave simptoma je oko 12 dana. Jednom udahnut, virus napada sluznice usta, grla ili pluća, putuje u limfne čvorove i umnožava se. Virus u početku putuje od ćelije do ćelije, ali oko 12. dana inficirane ćelije pucaju i velika količina virusa prisutna je u krvotoku (ovo se naziva виремија). Drugi talas umnožavanja virusa događa se u slezeni, koštanoj srži i limfnim čvorovima. Prvotni simptomi su slični ostalim virusnim bolestima poput gripe i obične prehlade; temperatura (barem 38,5 °C), bol u mišićima, slabost, glavobolja, mučnina, povraćanje i bol u leđima. Ova pre-eruptivna faza traje 2 - 4 dana. 12 do 15 dana od izlaganja javljaju se prve lezije, crveni tačkasti osip na koži koji se naziva enantem, odnosno sluznični osip. Javlja se na sluznici, u ustima, jeziku, grlu i temperatura se vraća na normalnu. Ove lezije naglo rastu i pucaju, oslobađajući virus u slinu.

Virus variole napada ćelije kože, pri čemu uzrokuje karakteristične bubuljice. Osip se razvije 24 do 48 sati nakon što se pojave lezije na sluznici. Uobičajeno se osip prvo javi na čelu, a onda se brzo širi na celo lice i udaljene delove ekstremiteta. Nakon ovoga bolest može krenuti različitim smerovima, i s obzirom na to, bolest je podeljena u 4 tipa prema Rao klasifikaciji: obične boginje, promenjene, maligne (ravne) i hemoragične. Uobičajena stopa smrtnosti kod variole je oko 30%; ali maligne i hemoragične uglavnom imaju smrtni ishod.

Obične

90% ili više slučajeva boginja kod nevakcinisanih osoba su obične. Kod ovog oblika bolest, do 2. dana osipa, bubuljice postaju izražene i povišene. Do 3. ili 4. dana bubuljice se pune tečnošću boje mleka i postaju vrećice. Tečnost kasnije postaje mutna i tamna. Ipak, ove bubuljice nisu ispunjene gnojem nego ostacima tkiva. Do 6. ili 7. dana sve lezije na koži postaju bubuljice. Između 7. i 10. dana bubuljice dozrevaju i dobijaju maksimalnu veličinu. Tada su iznad površine kože, najčešće okrugle, napete i bolne na dodir. Duboko su ukorenjene u dermisu. Tečnost polako ističe iz bubuljica i do kraja 2. nedelje bubuljice se isprazne i izravnaju te počnu sušiti i postaju kraste. Do 16—20. dana kraste počinju otpadati i ostavljaju depigmentisane ožiljke. Obične boginje stvaraju osip kod kojeg bubuljice stoje zasebno na koži. Osip je najgušći na licu i ima ga više na udovima nego na trupu, dok ga na ekstremitetima ima više na udaljenim nego na bližim delovima telu. Dlanovi i tabani imaju osip u većini slučajeva. U nekim slučajevima se mehuri spajaju, pa se se odvajaju spoljni slojevi kože od mišića. Kod ovakvih slučajeva, smrtnost iznosi 62%.

Modifikovane

Modifikovana variola se javlja kod prethodno vakcinisanih. Manje je opasna nego običan tip bolesti. Najčešće nema febrilnog stanja dok nastaje osip. Lezija na koži ima manje i brže postaju zrele, površne su, i ne pokazuju karakteristične znakove velikih boginja. Modifikovane boginje su rijetko, ako ikad, fatalne. Ovaj oblik oboljenja Variolа major se često brka s vodenim kozicama.

Maligne

Kod malignih velikih boginja (još se nazivaju i ravne boginje) lezije ostaju gotovo u ravnini s kožom, dok se kod običnih boginja one uzdignu. Ne zna se zašto neki ljudi razviju ovaj oblik bolesti. Istorijski, maligne boginje javljale su se u 5 - 10% slučajeva, a većina njih (72%) je bila kod dece. Kod malignih boginja period pre izbijanja osipa traje duže, s povišenom temperaturom i ostalim simptomima trovanja. Osip na jeziku je najčešće obilniji. Bubuljice se čine ukopane u kožu i sporo se razvijaju. Za razliku od običnog tipa boginja, maligne često završavaju sa smrtnim ishodom, a vrećice imaju vrlo malo tečnosti i osetljive su na dodir te mogu krvariti.

Hemoragične

Hemoragične velike boginje su ozbiljna forma variole koju prati intenzivno krvarenje u kožu, sluzokožu i crevni trakt. Ovaj se oblik razvije u 2% zaraženih i najčešće u odraslih. Kod hemoragičnih boginja ne javljaju se mehuri na koži nego koža ostaje glatka. Umesto toga osoba krvari ispod kože zbog čega koža izgleda crna i pougljena, pa se ova forma bolesti još naziva i crne boginje. U početku bolesti, osoba dobije očno krvarenje, zbog čega se beonjače oboje crveno. Hemoragične boginje uzrukuju krvavi osip te krvarenja u slezeni, bubrezima, mišićima, jetri, testisima, jajnicima i bešici. Pacijent umre naglo između 5. i 7. dana bolesti, kada je samo nekoliko lezija prisutno. Kasnija faza bolesti se javlja kod pacijenata koji prežive 8 - 10 dana. Kožno krvarenje započne s eruptivnom fazom, a osip je ravan i ne napreduje. Pacijenti u ranoj fazi bolesti pokazuju smanjenje faktora zgrušavanja. Pacijenti u kasnoj fazi imaju drastičnu trombocitopeniju. Ovaj tip je odgovoran za otprilike 3 - 25% smrtnih ishoda i uobičajeno izaziva smrt.

Uzročnik

Izveštaj lekara da Ilija Atanacković iz Negotina 1852. ima kravlje boginje.

Velike boginje uzrokuje infekcija s variola virusom, koji pripada rodu Ortopoxvirus, porodici Poxviridae i podporodici Chordopoxvirinae. Variola je veliki virus oblika kvadra veličine 302 do 350 nanometara puta 244 do 270 nanometara, s jednom linearnom dvostruko zavijenom DNK. Dva klasična varijeteta virusa su variola major i variola minor. Najbliži srodnik virusu je Molluscum contagiosum, koji poput velikih boginja napada samo ljude. Međutim, za razliku od vario, zaraza moluskumom je benigna.

Četiri orthopoxvirus tipa mogu uzrokovati infekciju kod ljudi: variola, vaccinia, kravlje i majmunske boginje. Variola virus napada samo ljude u prirodi, iako su primati i druge životinje bile zaražene u laboratoriju. Vaccinia, kravlje i majmunske boginje mogu zaraziti i ljude i druge životinje.

Životni ciklus virusa boginja je komplikovan s više infekcioznih oblika od kojih svaki ima različiti mehanizam ulaska u ćeliju. Virusi boginja su jedinstveni među DNK virusima, jer se replikuju u citoplazmi, a ne u jedru. Kako bi se replikovali, virusi boginja sintetišu specijalizovane proteine koje ne proizvode ostali DNK virusi. Infekcija variolom major ili minor daju imunitet protiv ostalih.

Prenos

Prenos se odvija udisanjem virusa variole, najčešće kapljice iz usta, nosa ili sluznice inficiranih osoba. Do prenosa dođe kroz dugotrajniji bliski kontakt s zaraženima, najčešće unutar 3 metra. Međutim, do prenosa može doći i preko zaraženih telesnim tečnostima ili objektima poput posteljine ili odeće. Ponekad se virus prenosio vazduhom u manjim zatvorenim prostorima poput zgrada, autobusa i vozova. Virus se može preneti i kroz posteljicu, ali takav prenos je relativno redak. Velike boginje nisu posebno zarazne pre izbijanja osipa i lezija na grlu, ustima i ždrelu. Virus se može preneti za vreme celog trajanja bolesti, ali najčešće za vreme prve nedelje trajanja osipa, kada je najviše bubuljica očuvano. Zaraznost opada 7 do 10 dana nakon što se kraste formiraju preko lezija, ali osoba je zarazna dok sve kraste ne otpadnu.

Velike boginje su izrazito zarazne, ali šire se generalno sporije nego neke druge virusne bolesti, verovatno zato što prenos zahteva bliski kontakt, a zaražene osobe su zarazne tek nakon pojave osipa. U podnebljima sa umerenom klimom bolest se širila najviše zimi i u proleće. U tropskim područjima sezonska pojava bolesti je manje vidljiva i bolest je jednako zastupljena tokom cele godine. Imunitet zbog vakcinisanja se gubi s vremenom i verovatno ne postoji kod svih osim kod onih sveže vakcinisanih. Variola se ne prenosi insektima ili životinjama i ne postoji slučaj kliconoše bez simptoma.

Dijagnoza

Bolesnik s velikim boginjama u Sjedinjenim Državama, 1912.

Klinički, velike boginje se ispoljavaju kao bolest s naglim početkom i temperaturom većom od 38,3 °C, koje prati karakterističan osip s bubuljicama bez drugog očiglednog uzroka. Ako se primete ovakvi simptomi, variola se potvrđuje laboratorijskim testovima.

Mikroskopski, virusi boginja stvaraju karakteristična citoplazmatska tela, od kojih su najpoznatija Gvarnijerova telešca, koja su mesto virusne replikacije. Gvarnijerova telešca se lako identifikuju u biopsiji kože i pod delovanjem laboratorijskih agenasa poput eozina izgledaju kao ružičasti grumenčići. Oni se mogu naći u gotovo svim infekcijama virusima boginja, ali njihovo odsustvo ne znači da osoba nema variolu. Dijagnoza se takođe može postaviti elektronskom mikroskopijom tečnosti iz bubuljica ili krasti. Ipak, svi ortopoks virusi imaju jednak ciglast oblik kada se posmatraju pod elektronskim mikroskopom.

Definitivna laboratorijska dijagnoza variole uključuje rast virusa u kokošjem embrionu i posmatranje nastale lezije pod određenim temperaturnim uslovima. Tipovi virusa mogu biti određeni polimeraznom lančanom reakcijom i RFLP analizom. Serološki testovi i enzimski testovi (ELISA) koji mere za variolu specifične imunoglobuline i antigene razvijeni su da bi pomogli pri dijagnozi. Velike boginje su često bile brkane s ovčijim boginjama u vremenu odmah nakon istrebljenja. Ovčije boginje (varičele) se razlikuju od variole na više načina. Za razliku od velikih boginja, ovčije boginje ne pogađaju dlanove i tabane. Takođe, bubuljice kod ovčijih boginja su različite veličine, što zavisi od vremena izbijanja dok su kod velikih boginja iste veličine. Isto tako, postoje brojni laboratorijski testovi kojima se mogu razlikovati te dve bolesti.

Vakcinacija

Najraniji postupak prevencije boginja je bila inokulacija (još poznata kao variolacija). Inokulacija se prvo provodila u Indiji hiljadu godina pre nove ere, a uključivala je ili udisanje smrvljenih krasti ili unos virusa u kožu. Ipak, ova se ideja još uvek ispituje, jer samo nekoliko testova objašnjava ovu metodu. Inokulacija u Kini se prvi put spominje u 10. veku, a postupak je bio raširen do 16. veku, za vreme dinastije Ming. Ako uspješna, inokulacija bi omogućila dugotrajni imunitet. Ipak, kako je osoba bila zaražena s virusom variole, još uvek je postojala šansa da se osoba zarazi i da prenese tu bolest ostalima. Variolacija je imala 0.5-2% učestalost smrtnog ishoda, što je manje nego 20-30% same bolesti. Mari Vortli je posmatrala inokulaciju u Turskom carstvu, pa je svoja iskustva pismom prenela i promovisala postupak kad se vratila u Englesku 1718. godine. 1796 dr. Edvard Džener, doktor u Barkeliju u ruralnoj Engleskoj otkrio je da imunitet za velike boginje stvara i inokulacija osobe s virusom kravljih boginja iz lezija. Džaner je tečnost nazvao vakcinom, iz latinske reči vacca, što znači krava. Sam postupak je puno sigurniji od variolacije, jer ne uključuje rizik od prenosa variole. Vakcinisanje ovakvog tipa se uskoro provodilo po celom svetu. U 19. veku virus kravljih boginja zamenjen je s virusom vaccine. Vaccinia je virus iz iste porodice kao i virus variole i kravljih boginja, ali ipak genetski različitih od njih. Poreklo vaccina virusa kao i način na koji je postao vakcina još nam nisu poznati.

Ruski grad Zašiversk koji je izumro od velikih boginja

Trenutni sastav vakcine je živi vaccinia virus. Vakcina se daje s dvoglavom iglom koja je umočena u rastvor vakcine. Iglom se probija koža nekoliko puta u nekoliko sekundi. Ako je vakcina uspešno primljena, crveni otok sa svrabežom javlja se na mestu vakcine i razvije se za 3 - 4 dana. Za vreme prve nedelje otok postaje plik koji se ispuni gnojem i počne se sušiti. Za vreme druge nedelje plik se počne sušiti i stvara se krasta. Treće nedelje krasta otpadne i ostaje mali ožiljak. Delovi modernog kita za vakcinaciju uključuju rastvarač, bočicu s vaccinia virusom i dvoglavom iglom. Antitela koja nastaju kao posledica vakcinisanja nude zaštitu i za ostale viruse boginja (za majmunske boginje, kravlje boginje i za variola virus). Antitela su prisutna u krvi 10 dana nakon prve vakcinacije i 7 dana nakon ponovne vakcinacije. Istorijski, vakcinisanje je delotvorno u sprečavanju bolesti u 95% vakcinisanih. Vakcina nudi imunitet tokom sledećih 3 do 5 godina a nakon tog perioda imunitet se smanjuje. Ako se osoba ponovno vakciniše, imunitet traje još duže. Studije slučajeva velikih boginja u Evropi pokazale su da je variola kod onih vakcinisanih pre manje od deset godina imala stopu smrtnosti od 1,3%, 7% u onih vakcinisanih 11 do 20 godina pre zaraze i 11% u onih vakcinisanih 20 godina pre kontakta s virusom. Poređenja radi, 52% nevakcinisanih pacijenata je preminulo.

Postoje nuspojave povezane s vakcinisanjem za variolu. U prošlosti, oko 1000 ljudi za svakih milion vakcinisanih prvi put imala je ozbiljne, ali ne i smrtonosne reakcije na vakcinu, poput trovanja ili alergijskih reakcija na mestu uboda koja se širila dalje po telu. Potencijalno smrtonosne nuspojave dogodile bi se kod 14 do 500 za svaki milion vakcinisanih. Na temelju prošlih rezultata, smatra se da bi 1 ili 2 čoveka od milion (0,000198%) umrli od posledica vakcine, često od encefalitisa ili ozbiljne nekroze tkiva. Zbog ovih nuspojava, nakon što je virus uspešno istrijebljen, vakcinisanje je napušteno 1972. u SAD te početkom 1970-iha u Evropi. Rutinsko vakcinisanje kod zdravstvenih radnika u SAD prekinuto je 1976. a kod vojnih regruta 1990. godine. Vojni službenici u Bliskom istoku i Koreji još uvek dobijaju vakcinu. Do 1986. rutinsko vakcinisanje je prestalo u svim zemljama. Sada je uglavnom preporučeno za laboratorijske radnike zbog mogućeg izlaganja.

Tretman

Vakcinacija protiv variole unutar tri dana od kontakta s virusom će sprečiti ili drastično smanjiti težinu simptoma variole kod većine ljudi. Vakcinisanje 4 do 7 dana nakon izloženosti virusu će verovatno ponuditi neki nivo zaštite ili modifikovati tok bolesti. Osim vakcinisanja, lečenje je uglavnom suportivno, poput lečenja rana ili sprečavanja infekcija, kontrole telesnih tečnosti i moguće upotrebe respiratora. Maligne i hemoragične velike boginje se leče isto kao i šok, poput nadomeštanja tekućina. Pacijenti s usađenim bubuljicama dobijaju jednak tretman kao i kod oni sa snažnim opekotinama na koži. Trenutno nijedan lek nije odobren za lečenje velikih boginja. Ipak, antivirusni lekovi su se razvili nakon zadnje velike epidemije boginja, a studije pokazuju da je možda antivirotik cidofovir delotvoran. Lek se mora uneti intravenozno, ipak, može uzrokovati ozbiljne probleme s bubrezima.

Prognoza

Primer velikih boginja, 1886

Ukupna smrtnost za običan tip boginja je oko 30%, ali zavisi od vrste osipa. Kod uraslih običnih boginja smrtnost je od 50 - 75%, obične polu-urasle imaju smrtnost od 25 - 50%, a kod slučajeva bez osipa smrtnost iznosi manje od 10%. Ukupna smrtnost za decu mlađu od 1 godine starosti je oko 40 - 50%. Hemoragične i maligne boginje imaju najvišu smrtnost. Kod malignih iznosi više od 90%, a kod hemoragičnih skoro 100%. Manje od 1% iznosi smrtnost kod virusa variola minor. Kod smrtnih ishoda običnih boginja, smrt nastupi između 10. i 16. dana bolesti. Uzrok smrti kod variole nije jasan, ali bolest pogađa više organa. Viremija i nekontrolirani imunski odgovor mogu doprijeti smrtnom ishodu. Kod ranog tipa hemoragičnih boginja, smrt nastupi usled prestanka rada srca ili plućnog edema 6 dana nakon pojave povišene temperature. Kod kasnog tipa hemoragičnih boginja gubitak krvi, slabi imunski odgovor i viremija su često uzeti kao uzrok smrti. Kod malignih boginja, smrt je pripisana gubitku tečnosti, proteina i elektrolita te sepsa, kao i kod opekotina.

Komplikacije

Komplikacije kod variole su najčešće respiratorne, i variraju od bronhitisa do upale pluća sa smrtnim ishodom. Respiratorne komplikacije često se razviju 8. dana bolesti i mogu biti bakterijskog ili virusnog porekla. Sekundarne bakterijske infekcije kože su relativno retke. Kada se ovo dogodi, temperatura ostaje povišena. Ostale komplikacije uključuju encefalitis, koji je češći kod odraslih i može uzrokovati privremenu invalidnost, trajne ožiljke, najčešće na licu; probleme s očima. Bubuljice se mogu razviti na očnim kapcima što dovodi do konjuktivitisa, keratitisa, ulkusa rožnice, upale šarenice i vidne atrofije. Slepoća se javlja u 35-40% slučajeva keratitisa i ulkusa rožnice. Kod dece virus može napasti i zglobove i kosti, što uzrokuje osteomijelitis. Otečeni zglobovi mogu uzrokovati ograničenu pokretljivost, artritis koji može dovesti do deformiteta udova, kosti, zglobova i prstiju.

Vidi još

• Variola vera (film)
• Epidemija velikih boginja u Jugoslaviji 1972.

Literatura

• Kotar, S.L.; Gessler, J.E. (2013). Smallpox: A History. McFarland. ISBN 978-0-7864-6823-2. 
• Ryan KJ, Ray CG, ur. (2004). Sherris Medical Microbiology (4th izd.). McGraw Hill. str. 525-8. ISBN 978-0-8385-8529-0. 
• Bhattacharya, Sanjoy (2006). Expunging variola: the control and eradication of smallpox in India, 1947–1977. Hyderabad: Orient Longman. ISBN 978-81-250-3018-8. 
• Fenner, Frank (1988). Smallpox and Its Eradication (History of International Public Health, No. 6) (PDF). Geneva: World Health Organization. ISBN 978-92-4-156110-5. 
• Hopkins, Donald R. (2002). The Greatest Killer. Smallpox in History. Univercity of Chicago Press. ISBN 978-0-226-35168-1. 
• Kelton, Paul (2015). Cherokee Medicine, Colonial Germs: An Indigenous Nation's Fight Against Smallpox. Norman, OK: University of Oklahoma Press. ISBN 978-0-8061-4688-1. 
• Koplow, David A. (2003). Smallpox: the fight to eradicate a global scourge. Berkeley: University of California Press. ISBN 978-0-520-24220-3. 
• Mack, T. (2003). „A different view of smallpox and vaccination”. N. Engl. J. Med. 348 (5): 460—3. PMID 12496354. doi:10.1056/NEJMsb022994. Arhivirano iz originala 22. 04. 2009. g. Pristupljeno 25. 07. 2017. 
• McNeill, William Hardy (1977). Plagues and peoples. Oxford: Basil Blackwell. ISBN 978-0-385-12122-4. 
• Naono, Atsuko (2009). State of Vaccination: The Fight Against Smallpox in Colonial Burma. Hyderabad: Orient Blackswan. str. 238. ISBN 978-81-250-3546-6. Arhivirano iz originala 30. 07. 2020. g. Pristupljeno 25. 07. 2017. 
• Preston, Richard (2002). The Demon in the Freezer: A True Story. New York: Random House. ISBN 978-0-375-50856-1.  (Excerpt available at http://www.newyorker.com/magazine/1999/07/12/the-demon-in-the-freezer)
• Reinhardt, Bob H. (2015) The End of a Global Pox: America and the Eradication of Smallpox in the Cold War Era. University of North Carolina Press. 2015. . xviii, 268 pp.
• Tucker, Jonathan B. (2001). Scourge: The Once and Future Threat of Smallpox. New York: Grove Press. ISBN 978-0-8021-3939-9. 
• Wharncliffe, Lord; W. Moy Thomas, ur. (1861). The Letters and Works of Lady Mary Wortley Montagu, vol. 1. London: Henry G. Bohn. 

Spoljašnje veze

Klasifikacija	D ICD-10: B03 ICD-9-CM: 050 MeSH: D012899 DiseasesDB: 12219
Spoljašnji resursi	MedlinePlus: 001356 eMedicine: emerg/885 Patient UK: Velike boginje

• Lek protiv velikih boginja sintetisan u Novosibirsku
• Image of Amhearst letter to Colonel Henry Bouquet – give smallpox to Indians.
• Smallpox Biosafety: A Website About Destruction of Smallpox Virus Stocks
• Detailed CIDRAP Smallpox overview Arhivirano na sajtu Wayback Machine (6. maj 2013)
• Smallpox Images and Diagnosis Synopsis Arhivirano na sajtu Wayback Machine (29. jul 2008)
• Variola Virus Genomes database search results from the Poxvirus Bioinformatics Resource Center
• Virus Pathogen Database and Analysis Resource (ViPR): Poxviridae

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).