Инхибитор ангиотензин конвертујућег ензима

С Википедије, слободне енциклопедије
Каптоприл, први АКЕ инхибитор

Инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима (АКЕ инхибитори), су скуп лекова који се првенствено користе за лечење хипертензије и конгестивног затајења срца.[1] Они су данас углавном потиснули већину других антихипертензивних лекова, те се може рећи да су АКЕ инхибитори лекови првог избора у лечењу хипертензије. Стога су они међу најпрописиванијим лековима.

Историја[уреди | уреди извор]

Први АЦЕ инхибитор био је каптоприл. Развој каптоприла је један од првих великих успеха концепта дизајна лекова базираног на биохемијским структурама.[2] Наиме, ренин-ангиотензин-алдостеронски систем био је помно истраживан током средине XX века, те се дошло до спознаје да овај систем садржи неколико важних елемената чијом манипулацијом би се могао повисити крвни притисак.[3] Прве две компоненте које су биле покушане да се блокирају су ренин и ангиотензин конвертујући ензим (АКЕ). Кулминација тих напора била је изум каптоприла, првог АКЕ инхибитора.

Историјски гледајући, први АКЕ инхибитор је откривен у змијском отрову бразилске змије Bothrops jararaca. Наиме, тај је отров узрокује драстичан пад притиска путем инхибиције ангиотензин конвертујућег ензима. Из отрова те змије био је изолован тепротид који је показивао особине АКЕ инхибитора. Путем QSAR модификација дизајниран је каптоприл који је уз помоћ своје терминалне сулфхидрилне групе могао снажно блокирати АКЕ. Наиме, истраживала се интеракција АКЕ инхибитора и трипептидне секвенце Phe-Ala-Pro из змијског тепротида и на основу тих сазнања осмишљени су једноставнији непептидни АКЕ инхибитори као што су каптоприл и еналаприл. Али управо је трипептид фенилаланин-аланин-пролин нађен као структурни део змијског отрова тепротида постао основа свих АКЕ инхибитора и структура тог трипептида може се назрети у скоро свим АКЕ инхибиторима. Касније се открило да и неке друге змије луче отрове који садржавају материје с АКЕ инхибирајућим деловањем.

Каптоприл је изумљен у лабораторијима тадашње компаније Squibb (која је данас део корпорације Bristol-Myers Squibb) на основу змијског тепротида. Међутим током клиничких истраживања каптоприла дошло се до спознаје да каптоприл поседује одређене нуспојаве. Најдоминантније од њих су кашаљ, осип и поремећаји укуса (метални укус или губитак укуса). Кашаљ је нуспојава заједничка за све АКЕ инхибиторе, али осип и поремећаји укуса произлазе из сулфхидрилне групе, а управо њој каптоприл може захвалити свој велики потенцијал. Додатни недостаци каптоприла били су кратко полувријеме тако да га је било потребно узимати 2-3 пута дневно.

Развој нових АКЕ инхибитора с дужим полувременом као што је еналаприл довео је до уклањања сулфхидрилне групе.[4][5] То је довело до поступног повлачења каптоприла – иако се у неким сиромашнијим земљама и дан данас користи, он више није међу најкориштенијим АКЕ инхибиторима.

Механизам деловања[уреди | уреди извор]

АКЕ инхибитори делују модулацијом ренин-ангиотензин-алдостеронског система (RAS или RAAS). Блокирајући ангиотензин конвертујући ензим, АКЕ инхибитори знатно (али не сасвим) блокирају претварање ангиотензина I у ангиотензин II.[6] У исто време АКЕ инхибитори смањују деградацију брадикинина. Стога АКЕ инхибитори делују на начин да снижавају крвни притисак смањујући настајање јаког вазоконстриктора (ангиотензин II) и смањујући разградњу јаког вазодилататора (брадикинина). Наиме, ширење крвних жила доводи до пада отпора протицању крви и последичног пада крвног тлака.

АКЕ инхибитори снижавају артеријски отпор протицању крви и повећавају венски капацитет, повећавају срчани минутни волумен и срчани индекс, снижавају бубрежно-васкуларни отпор те воде повећавању излучивања натријум-хлорида у урин.

Епидемиолошке и клиничке студије показале су да АКЕ инхибитори успоравају погоршање дијабетичке нефропатије независно од антихипертензивног учинка. Управо се тај учинак АКЕ инхибитора користи у спречавању затајења бубрега код дијабетичара.[7]

Показало се да су АКЕ инхибитори имају утицаја и у неким другим срчаним болестима, чак и код пацијената с нормалним крвним притиском. Кориштење максималних доза АКЕ инхибитора код ових пацијената (превенција дијабетичке нефропатије, конгестивног затајења срца, превенција кардиоваскуларних болести) оправдано је због тога што то унапрјеђује резултате лечења, неовисно о учинку АЦЕ инхибитора на снижавање крвног притиска.[8][9] Таква терапија, међутим, захтева пажљиво и поступно одређивање дозе како би се спречиле нуспојаве због брзог падања притиска (вртоглавица, несвестица и др.).

Употреба[уреди | уреди извор]

АКЕ инхибитори користе се код:

У неким од ових болести и стања АКЕ инхибитори користе се као лекови првог избора с обзиром да су се неки АКЕ инхибитори показали супериорним над осталим групама лекова у смањењу морбидитета и морталитета.

АКЕ инхибитори се не смеју користити у трудноћи - може доћи до озбиљних оштећења плода па и смрти фетуса. У дојењу се такође не препоручују.

АКЕ инхибитори не би требало да се користите у случајевима када је претходна употреба АКЕ инхибитора узроковала ангиоедем, у случајевима сужења артерија у бубрезима, а с посебним опрезом се могу користити код пацијената с оштећеним бубрезима, са стањима поремећаја срчаних залистака, хиповолемије и дехидрације те хемодијализе брзог тока с полиакрилонитрилним мембранама. Труднице и жене које планирају затрудњети не би смјеле користити АКЕ инхибиторе. Суплементација калијумом треба бити под помним надзором због тога што АКЕ инхибитори могу узроковати превелику количину калијума у крви.

Могуће нуспојаве АКЕ инхибитора јесу хипотензија, кашаљ, хиперкалемија, главобоља, мучнина, слабост, повраћање те оштећење бубрега. Стални и упорни кашаљ релативно је честа нуспојава која произлази из чињенице да АКЕ инхибитори повисују ново брадикинина у плућима. Наиме, брадикинин је материја која изазива рефлекс сувог кашља.[1][10] Пацијенти који пате од јаког кашља често престају користити АКЕ инхибиторе и прелазе на антагонисте рецептора ангиотензина. Осип и поремећаји укуса нису тако чести, а углавном се јављају код каптоприла. Оштећење бубрега представља знатну нуспојаву свих АКЕ инхибитора и повезано је с учинком ангиотензина II на одређене функције попут протока крви у бубрезима. АКЕ инхибитори могу изазвати оштећење бубрега код пацијената који имају сужење бубрежне артерије. Ово је посебно проблем код пацијената који истодобно узимају NSAID и диуретике – такозвани енгл. triple whammy ефект – такви су пацијенти на врло високом ризику од развоја бубрежног затајења.

Код неких пацијената се због повишења нивоа брадикинина зна развити ангиоедем, а чини се да је у тој нуспојави изразито битна генетска предиспонираност.

Примери АКЕ инхибитора[уреди | уреди извор]

АКЕ инхибиторе према њиховој хемијској структури делимо у три групе[2]:

Природни АКЕ инхибитори[уреди | уреди извор]

Многи змијски отрови садрже пептиде који су јаки АКЕ инхибитори. На пример предозирање каптоприлом има исти учинак као и угриз бразилске змије Bothrops jararaca. Казокини и лактокини су разградни продукти казеина и сирутке који се јављају након конзумације млечних производа, поготово киселог млека. Њихов утицај на крвни притисак још је неистражен.

Кориштење с другим антихипертензивним лековима[уреди | уреди извор]

Како се лечење хипертензије ретко проводи само једним леком, тако се дошло до закључка да су комбинације антихипертензивних лекова оправдане. До одређивања који лек ће се с којим комбиновати у фиксне комбинације долази након дугих година богате клиничке праксе - наиме, долази се до јасних спознаја који лекови у којим дозама примијењени заједно доводе до побољшаног заједничког, синергијског учинка код већине пацијената. Тим комбинацијама постиже се да пацијенти лакше сарађују и да се боље придржавају терапије - уместо неколико, треба да попију обично само једну таблету дневно. АЦЕ инхибитори се комбинују у фиксне комбинације с диуретицима и блокаторима калцијумових канала.

АКЕ инхибитори се врло често комбинују с диуретицима ради бољег постизања контроле хипертензије (обично тиазид), када сам АКЕ инхибитор није довољно делотворан или у случајевима хроничног срчаног затајења (обично фуросемид). Стога на тржишту постоје посебни лекови који су комбинација АКЕ инхибитора и диуретика хидроклоротиазида у облику једне таблете која омогућује једноставнију примену. Комбинација АКЕ инхибитора и хидроклоротиазида је занимљива и са стране калијума – иако хидроклоротиазид снижава ниво калијума у крви АКЕ инхибитори узрокују повишење нивоа калијума у крви, стога се та два учинка збрајају и поништавају, па до дисбаланса калијума не долази. Ове фиксне комбинације показале су се врло ефикасним и сврсисходним и њихова употреба је у порасту. Готово сваки АКЕ инхибитор има своју фиксну комбинацију с хидроклоротиазидом.

Осим с диуретицима, АКЕ инхибитори се комбинују и с блокаторима калцијумових канала. На пример, на хрватском тржишту постоји фиксна комбинација верапамила у облику с поступним отпуштањем и трандолаприла. То представља компатибилну комбинацију синергистичког антихипертензивног учинка. Иста комбинација лекова има неутрални учинак на метаболизам липида и угљених хидрата. Клиничка искуства указују на нефропротективни учинак ове комбинације, што је посебно значајно у лечењу хипертензије код болесника са дијабетесом и других болесника с оштећеном функцијом бубрега. Обе компоненте ове комбинације имају користан учинак у секундарној превенцији након преболелог инфаркта срца. Осим трандолаприла у свету се са блокаторима калцијумових канала комбинује још и рамиприл.

Референце[уреди | уреди извор]

  1. ^ а б Хардман ЈГ, Лимбирд ЛЕ, Гилман АГ (2001). Гоодман & Гилман'с Тхе Пхармацологицал Басис оф Тхерапеутицс (10. изд.). Неw Yорк: МцГраw-Хилл. ИСБН 0071354697. дои:10.1036/0071422803. 
  2. ^ а б Тхомас L. Лемке; Давид А. Wиллиамс, ур. (2007). Фоyе'с Принциплес оф Медицинал Цхемистрy (6. изд.). Балтиморе: Липпинцотт Wилламс & Wилкинс. ИСБН 0781768799. 
  3. ^ Јохнсон, Бруце Н.; Силвертхорн, Дее Унглауб (2010). Хуман пхyсиологy: ан интегратед аппроацх. Сан Францисцо: Пеарсон/Бењамин Цуммингс. ИСБН 978-0-321-55939-5. 
  4. ^ Адигун, А; Ајаyи, АА (2001). „Тхе еффецтс оф еналаприл-дигоxин-диуретиц цомбинатион тхерапy он нутритионал анд антхропометриц индицес ин цхрониц цонгестиве хеарт фаилуре: прелиминарy финдингс ин цардиац цацхеxиа”. Еуропеан Јоурнал оф Хеарт Фаилуре. 3 (3): 359. ПМИД 11378008. дои:10.1016/С1388-9842(00)00146-X. 
  5. ^ Анкер, С; Поникоwски, П; Варнеy, С; Цхуа, Т; Цларк, А; Wеббпеплое, К; Харрингтон, D; Коx, W; Поолеwилсон, П (1997). „Wастинг ас индепендент риск фацтор фор морталитy ин цхрониц хеарт фаилуре”. Тхе Ланцет. 349: 1050. дои:10.1016/С0140-6736(96)07015-8. 
  6. ^ Огбру, О. „АЦЕ Инхибиторс (Ангиотенсин Цонвертинг Ензyме Инхибиторс)”. МедицинеНет.цом. МедицинеНет, Инц. Приступљено 20. 03. 2010. 
  7. ^ Хоогwерф; Yоунг, ЈБ (2000). „Тхе ХОПЕ студy. Рамиприл лоwеред цардиовасцулар риск, бут витамин Е дид нот”. Цлевеланд Цлиниц јоурнал оф медицине. 67 (4): 287—93. ПМИД 10780101. 
  8. ^ Ајаyи, Адесуyи А.; Цампбелл, Бриан C.; Хоwие, Цатхерине А.; Реид, Јохн L. (1985). „Ацуте анд Цхрониц Еффецтс оф тхе Цонвертинг Ензyме Инхибиторс Еналаприл анд Лисиноприл он Рефлеx Цонтрол оф Хеарт Рате ин Нормотенсиве Ман”. Јоурнал оф Хyпертенсион. 3 (1): 47. ПМИД 2987341. дои:10.1097/00004872-198502000-00008. 
  9. ^ Адигун, АQ; Б, Асиyанбола; Ајаyи АА (2001). „Цардиац аутономиц фунцтион ин Блацкс wитх цонгестиве хеарт фаилуре: вагомиметиц ацтион, алтератион ин сyмпатховагал баланце, анд тхе еффецт оф АЦЕ инхибитион он централ анд перипхерал вагал тоне”. Целл Мол Биол. 47 (6): 1063—7. ПМИД 11785658. 
  10. ^ Аустралиан медицинес хандбоок 2006. Аделаиде, С. Ауст: Аустралиан Медицинес Хандбоок Птy Лтд. 2006. ИСБН 978-0-9757919-2-9. 

Литература[уреди | уреди извор]



Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).
Преузето из „https://sr.wikipedia.org/w/index.php?title=Inhibitor_angiotenzin_konvertujućeg_enzima&oldid=27445228”