Ciklofosfamid

Из Википедије, слободне енциклопедије
Иди на навигацију Иди на претрагу
Ciklofosfamid
Cyclophosphamide structure.svg
Cyclophosphamide-3D-balls.png
IUPAC ime
(RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide
Klinički podaci
Kategorija trudnoće
  • AU: D
  • US: D (Evidencija rizika)
Način primeneOralno, IV
Pravni status
Pravni status
  • ℞ (Prescription only)
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost>75% (oralno)
Vezivanje proteina>60%
MetabolizamHepatički
Poluvreme eliminacije3-12 časa
IzlučivanjeRenalno
Identifikatori
CAS broj50-18-0 ДаY
ATC kodL01AA01 (WHO)
PubChemCID 2907
DrugBankAPRD00408
ChemSpider2804
Hemijski podaci
FormulaC7H15Cl2N2O2P
Molarna masa261.086 g/mol
Fizički podaci
Tačka topljenja2 °C (36 °F)

Ciklofosfamid, (engl. Cyclophosphamide), komercijalna imena: Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, isto poznat kao citofosfan, je azotni iperit alkilirajući lek,[1] iz oksazoforin grupe. Alkilirajući agens dodaje alkil grupu (CnH2n+1) na DNK. Alkil grupa se vezuje na guanin bazu u DNK molekulu, na azotovom atomu u imidazol prstenu u poziciji 7.

Ovaj lek se koristi za lečenje različitih tipova raka i nekih autoimunih poremećaja. Ciklofosfamid je prolek. On se konvertuje u jetri u aktivni oblik koji ima hemoterapeutsku aktivnost.

Upotreba[уреди]

Ciklofosfamid se prvenstveno upotreba zajedno sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu limfoma, nekih oblika leukemije[2] i nekih vrsta čvrstih tumora [3]. Ovo je hemoterapijski lek koji funkcioniše putem usporavanje rasta ćelija.

Ciklofosfamid takođe umanjuje odgovor imunskog sistema na različite bolesti i stanja. Zbog toga je ovaj lek bio korišćen u lečenju različitih non-neoplastičnih autoimunih bolesti gde bolest-modifikujući antireumatski lekovi (DMARD) nisu bili efektivni. Na primer, sistemski eritemski lupus (SLE) sa teškim lupus nefritisom[4] može da reaguje na impulsni tretman ciklofosfamidom. 2005 godine, međutim, standardni tretman za lupus nefritis je promenjen u mikofenolsku kiselinu (MMF). Ciklofosfamid se isto tako kristi za lečenje lipoidne nefroze[5], ozbiljnog reumatoidnog artritisa[6], Vegenerove granulomatoze[7] (pod trgovačkim imenom Cytoxan), i multiple skleroze[8] (pod trgovačkim imenom Revimmune).

Jedna studija sprovedena 2004 godine[9] je pokazala da je biološko dejstvo ciklofosfamida zavisno od doze. Na višim dozama, ovaj lek pokazuje povećanu citotoksičnost i imunosupresiju, dok u nižim kontinuiranim dozama njegove imunostimulatorne i antiangiogenetske osobine dolaze do izražaja. Studija iz 2009-te godine na 17 pacijenata sa docetaksel-otpornim metastatički hormon refraktornom raku prostate (MHRPC) je pokazala PSA smanjenje kod 9 od 17 pacijenata. Srednje preživljavanje je bilo 24 meseca za celu grupu, i 60 meseci za pacijente sa PSA reakcijom. Zaključak ove studije je bio da je niska-doza ciklofosfamida "možda može biti održivo alternativno" lečenje za docetaksel-otporni MHRPC i da je interesantan kandidat za kombinacione terapije, sa npr., imunoterapijom, inhibitorima tirozin kinaze, i antiangiogenezom.[10]

Farmakokinetika/Farmakodinamika[уреди]

Ciklofosfamid se konvertuje u aktivne metabolite putem dejstva više oksidaza u jetri[11]. Glavni aktivni metabolit je 4-hidroksiciklofosfamid, koji postoji u ekvilibrijumu sa njegovim tautomerom, aldofosfamidom. Najveći deo aldofosfamida je oksidovan enzimom aldehid dehidrogenaza (ALDH) u karboksifosfamid. Mali deo aldofosfamida se konverteje u fosforamid iperit i akrolein. Akrolein je toksičan za epitel bešike i može da dovede do hemoragične cistize. To se može sprečiti upotrebom agresivne hidratacije i/ili leka mesna.

Mehanizam dejstva[уреди]

Glavni efekat ciklofosfamida je uzrokovan njegovim metabolitom fosforamid iperitom. Taj metabolit se jedino formira u ćelijama koje imaju niske ALDH nivoe. Fosforamid iperit formira DNK veze između i unutar DNK lanaca na guanin N-7 pozicijama. Ovo dovodi do ćelijske smrti.

Ciklofosfamid ima relativno malu hemoterapijsku toksičnost pošto je ALDH prisutan u relativno velikim koncentracijama u stem ćelijama kičmene moždine, jetri i crevnom epitelijumu. ALDH štiti ta aktivno proliferirajuća tkiva protiv toksičnih efekata fosforamid iperita i akroleina putem pretvaranja aldofosfamida karboksifosfamid koji ne dovodi do stvaranja toksičnih metabolita.

Literatura[уреди]

  1. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  2. ^ Shanafelt TD; Lin T; Geyer SM; et al. (2007). „Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia”. Cancer. 109 (11): 2291—8. PMID 17514743. doi:10.1002/cncr.22662. 
  3. ^ Young SD; Whissell M; Noble JC; et al. (2006). „Phase II clinical trial results involving treatment with low-dose daily oral cyclophosphamide, weekly vinblastine, and rofecoxib in patients with advanced solid tumors”. Clinical Cancer Research. 12 (10): 3092—8. PMID 16707607. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2255. 
  4. ^ Steinberg AD; Kaltreider HB; Staples PJ; et al. (1971). „Cyclophosphamide in lupus nephritis: a controlled trial”. Annals of Internal Medicine. 75 (2): 165—71. PMID 4104337. 
  5. ^ Brenner and Rector's The Kidney: Volume 8
  6. ^ Townes AS, Sowa JM, Shulman LE (1976). „Controlled trial of cyclophosphamide in rheumatoid arthritis”. Arthritis & Rheumatism. 19 (3): 563—73. PMID 779796. 
  7. ^ Novack SN, Pearson CM (1971). „Cyclophosphamide therapy in Wegener's granulomatosis”. New England Journal of Medicine. 284 (17): 938—42. PMID 5551803. 
  8. ^ Makhani N; Gorman MP; Branson HM; et al. (2009). „Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis”. Neurology volume=72. 72 (24): 2076—82. PMID 19439723. doi:10.1212/WNL.0b013e3181a8164c. 
  9. ^ Nicolini A; Mancini P; Ferrari P; et al. (2004). „Oral dose cyclophosphamide in metastatic hormone refractory prostate cancer (MHRPC).”. Biomed Parmacother. 58: 447—50. 
  10. ^ Nelius T; Klatte T; et al. (2009). „Clinical outcome of patients with docetaxel-resistant hormone-refractory prostate cancer treated with second-line cyclophosphamide-based metronomic chemotherapy” (PDF). Medical Oncology. Humana Press Inc. 27: 363. ISSN (Print) 1559-131X (Online) 1357-0560 (Print) 1559-131X (Online) Проверите вредност параметра |issn= (помоћ). doi:10.1007/s12032-009-9218-8. 
  11. ^ Cohen JL, Jao JY (1970). „Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat.”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 174 (2): 206—10. PMID 4393764. 

Spoljašnje veze[уреди]

  • SAD Nacionalna biblioteka za medicinu: Lek informacioni portal - Ciklofosfamid
Star of life.svgMolimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).