Пеницилин

Из Википедија


Радови у току!

Један марљиви корисник управо ради на овом чланку. Моле се остали корисници да допусте да заврши са радом.
Користите страну за разговор ако имате коментаре и питања у вези с чланком. Хвала на стрпљењу.
Када радови буду завршени, овај шаблон ће бити уклоњен

Напомене:

Овај шаблон не важи уколико је прошло три дана од последње измене на чланку.
Један корисник сме овим шаблоном да обележи највише пет чланка истовремено.


Пеницилин је бета-лактамски антибиотик који се користи у лечењу инфекција изазваним у првом реду грам-позитивним бактеријама. Пеницилин је најстарији примењивани и масовно произвођени антибиотик.

Садржај

[уреди] Историја

[уреди] Откриће пеницилина

Мада се откриће пеницилина конвенционално приписује Флемингу и описује као једна од највећих случајности у историји науке, лековити учинак појединих гљивица био је познат и веома старим културама у којима су биљке и поједине плесни коришћене у емпиријској терапији, односно најчешће за превијање рана у спречавању развитка инфекције.

Са развојем микробиологије почела је да се учвршћује и веза између појединих гљивица и њиховог антибактеријског учинка. Низ британских истраживача објавило је налазе по којима присуство плесни у бактеријским културама ефективно инхибира раст бактерија. Међу првима је био Џон Скот Бурдон-Сендерсон чији су налази из 1870. постали основа за даље истраживање Листера и Тиндала. Тиндал је 1875. пред Краљевским друштвом објавио налазе о бактерицидном учинку извесне врсте рода Penicillium, која је, по њему, чинила да бактерије пуцају.[1] Пастер је у Француској две године касније објавио сличне налазе о антибактеријском учинку гљивица из рода Penicillium на бациле антракса.[2]

У периоду након открића пеницилина посебно је у Француској дошло до изражаја препознавање ранијег рада Ернеста Дишена на потенцијалној терапијској примени споменутих плесни. Дишен је 1897. завршио докторску дисертацију која се бавила проучавањем еволутивне компетиције и антагонизма између бактерија и гљивица. Дишен је у њој описао бактерицидан учинак врсте Penicillium glaucum на E. coli in vitro, а затим и дао резултате in vivo испитивања антибактеријског учинка ове гљивице. Дишен је дао низу експерименталних животиња потенцијално смртоносну дозу културе бацила тифуса, а затим им је инокулисао непречишћену културу споменуте гљивице, што би доводило до излечења животиња. Дишен, међутим, није тврдио постојање специфичне антибактеријске супстанце коју продукује гљивица, већ је само забележио њен антагонизам према бактеријама.[2] У ово време, он је имао само 23 године и био је непознат у научним круговима што је допринело да Институт Пастер занемари његову тезу. Дишен је у последњем пасусу своје тезе назначио да додатно истраживање ове појаве може довести до открића других особина од значаја за профилактичку и терапијску примену, али ова истраживања никада није спровео јер је постао ангажован као војни лекар, да би 1904. задобио извесно плућно обољење (неки извори кажу да је реч о туберкулози), од последица кога је преминуо 1912, у 37. години живота.[3] Мада релевантан, Дишенов рад никада није предвидео постојање самих пеницилина, а како је касније и констатовано да природни пеницилини не показују активност против изазивача тифуса, остаје питање природе саме супстанце која је у Дишеновом раду довела до излечења замораца.

У семптебру 1928. Флеминг је током уобичајеног лабараторијског рада уочио једну Петријеву шољу са културом стафилокока која је постала контаминирана зеленкастом плесни. Флеминг је уочио и забележио појаву зоне инхибиције раста бактерија у околини плесни, наводећи уочљиво светлије подручје у којем долази до лизе бактерија.[4] Флеминг је затим изоловао чисту културу гљивице која је идентификована као Penicillium notatum, а ова култура послужила је за прављење секундарних култура све до 1945. године, при чему су каснија упоредна тестирања америчких научника показала да од свих тада изолованих плесни рода Penicillium, ова показује треће по јачини антибактеријско дејство.[4] Флеминг је даље претпоставио да гљива лучи извесну супстанцу која делује слично лизозиму (који је идентификовао 6 година раније), и за коју је сковао назив пеницилин. Флеминг је постулирао да је та супстанца дифундовала кроз подлогу и да је она одговорна за антибактеријску активност гљивице.

О пореклу плесни која је контаминирала споменуту културу постоји више теорија, мада се чини највероватнијим да је спора ваздухом доспела из миколошке лабораторије која се налазила у подруму испод Флемингове лабораторије до отворене културе стафилокока.[4] Мада се само откриће може окарактерисати као случајност, Флеминг се нашао пред низом научних препрека. Он је одмах препознао потенцијалне клиничке импликације пеницилина, мада је иницијално био заинтересованији за примену пеницилина у справљању селективних подлога за изоловање бактерија као што је Haemophilus influenzae. Важно је напоменути да Флеминг није одмах посматрао пеницилин као потенцијални системски антибактеријски агенс, јер је у његово време то био прилично далек концепт.[5] Он је пеницилин иницијално видео превасходно као антисептик. Први покушаји изоловања пеницилина нису били претерано успешни и обухватали су употребу филтрата течне културе, али су принос и чистоћа били на релативно ниском нивоу. Након испитивања на мишевима која су се превасходно бавила испитивањем токсичности пеницилина, Флеминг 1931. прекида рад на пеницилину, убеђен да је његово време елиминације прекратко да би био од терапијског значаја код људи. Ипак, 1934. године наставља истраживање, тражећи све до 1940. тим хемичара који би адекватно пречистили пеницилин.[2]

[уреди] Рад на изоловању чистог пеницилина и прве примене

У периоду непосредно након открића, Флеминг није предузимао значајније покушаје да in vivo покаже антимикробна својства пеницилина. Ово је значило да пун потенцијал пеницилина није одмах постао очигледан, па је и рад на изоловању његове чисте форме готово целу трећу деценију 20. века био веома успорен.

Каснија истраживања су показала да најранији записи о успешној клиничкој примени пеницилина датирају из 1930. и 1931. Сесил Џорџ Пејн, патолог који је у то време радио у болници у Шефилду, узгајао је културе гљивице коју је Флеминг изоловао, и накнадно добијао, користећи се сличним методама као и Флеминг, филтрате пеницилина мале чистоће. Први покушаји његове примене као антисептика у лечењу сикозa (вид бактеријског фоликулитиса) били су неуспешни, па је Пејн даље покушаје усмерио ка лечењу офталмије неонаторум код беба. Према преживелим записима, први случај излечења бактеријске инфекције помоћу пеницилина забележен је 25. новембра 1930. Пејн је успешно излечио још 2 бебе, и једну одраслу особу, док код петог пацијента терапија није била успешна. Пејн је ускоро напустио рад са пеницилином, великим делом због варијабилне ефикасности екстраката и уопштено малог интересовања за пеницилин у то време. Из истог разлога своје налазе никада није објавио.[6]

[уреди] Масовна производња

[уреди] Структура, хемијске особине и SAR

Сви пеницилини, било природног или полусинтетског порекла, деле заједничку структуру која се често назива пеницилинским језгром. Костур пеницилинског језгра — пенама — чини бициклични систем који се може посматрати као спрегнут систем два хетероциклуса: азетидинона и тиазолидина. Пеницилини се често посматрају и као N-ацил деривати 6-аминопенициланске киселине (6-APA). Структура бочног ланца у великој мери одређује стабилност и особине пеницилина. 6-APA садржи три стереогена центра који одговарају положајима 2, 5 и 6 и за које је одређена апсолутна конфигурација. Тако се сви пеницилини хемијски могу означавати као деривати (2S,5R,6R)-3,3-диметил-6-амино-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]хептан-2-карбоксилне киселине. У употреби је и нешто другачији систем нумерације, али су системски називи често прегломазни, па се примарно користе генерички. Очување назначене стереохемије представља услов за дејство.[7]

Најнестабилнији део структуре пеницилина је ß-лактамски прстен. Ова амидска веза се налази под великим напоном јер је у четворочланом циклусу па врло лако подлеже различитим реакцијама. Водени раствори су, при собној температури, стабилни али у алкалној средини као и у присуству јаких нуклеофила (алкохола, амина) веома лако долази до отварања прстена. У алкалној средини настаје пеницилоинска киселина (односно њени ацил деривати), која може подлећи даљој метаболичкој декарбоксилацији. Ови производи не показују антимикробну активност. Са алкохолима или аминима настају одговарајући естри/амиди. Ове реакције су од значаја за објашњење настанка преосетљивости на пеницилине. Активираност β-лактама код пеницилина за нуклеофилни напад представља и основ осетљивости на β-лактамазе које реагују као јаки нуклеофили. Увођење резидуа које стерно ометају приступ ензиму повећава стабилност таквих пеницилина на дејство бета-лактамаза.

Један број пеницилина нестабилан је и у киселој средини у којој долази до деградације пеницилина до пенициламина и пеналдинске киселине (односно њених ацил деривата). Ови производи немају антимикробну активност, мада пенициламин има примену као имуносупресив у лечењу реуматоидног артритиса. Повећање стабилности у киселој средини може се постићи увођењем додатних базних центара или електрон-привлачећих бочних супституената који смањују електронску густину у лактамском прстену. Овакве модификације дозвољавају per os примену пеницилина. Бензилпеницилин, и други пеницилини нестабилни у киселој средини, при pH која одговара желудачној средини имају полуживот од тек неколико минута. Амидска група у положају 6 такође може подлећи хидролизи, али ова реакција нема значаја при физиолошком условима, а чини се ни значаја у развитку резистенције.[7]

Деградационе реакције у in vitro условима могу се успорити пуферовањем препарата и њиховим чувањем на нижим температурама. Чак и мале концентрације металних јона катализују разградњу пеницилина па се бочице за чување или спремање препарата за парентералну примену израђују са поклопцима од инертне пластике.

Како су пеницилини јаки ацилујући агенси, контраиндикована је истовремена примена са аминогликозидима. Пеницилини реагују са лако доступним екваторијалним хидроксилним или амино групама ових антибиотика, уз стварање производа који не показују антимикробну активност.

Липофилност бочне резидуе одређује и степен везивања за протеине плазме, при чему пеницилини са липофилнијим бочним остацима показују већи афинитет према протеинима плазме. Ипак, удео везаног облика лека не утиче на време елиминације због постојања транспортних механизама који активно екскретују пеницилин и евентуалне метаболите у тубуле бубрега. Утолико је време елиминације превасходно одређено радом бубрега.[7]

[уреди] Механизам дејства

Пеницилини спадају у групу антибиотика који ремете синтезу ћелијског зида бактерије. Ћелијски зид је одговоран за постојаност бактеријске ћелије у различитим условима средине, а нарочито је значајан у спречавању прекомерног бубрења бактерије у хипотоничној средини. Ремећење интрегитета ћелијског зида бактерију чини подложну прекомерном уласку воде, а коначан ефекат јесте, уз нагомилавање прекурсора пептидогликана, бактерицидан.

Пеницилини се везују за групу бактеријских протеина карактеристичних по свом афинитету према пеницилину који се због тога називају и пеницилин-везујући протеини — ПВП (енгл. Penicillin-binding protein — PBP). Пеницилин-везујући протеини лоцирани су са спољашње стране плазма мембране бактерија и обављају различите ензимске улоге, најчешће понашајући се као транспептидазе, карбоксипептидазе или ендопептидазе. Идентификован је низ ПВП, при чему постоје значајне варијације у њиховој сктруктури између појединих бактеријских врста, чиме се објашњава и различита ефикасност пеницилина против различитих бактерија.[7]

Од фундаменталног значаја за дејство пеницилина је иреверзибилна инхибиција транспептидаза. Транспептидазе, током нормалног процеса биосинтезе ћелијског зида, катализују уклањање једног остатка D-аланина из пептида везаног за N-ацетилмураминску киселину што омогућава реакцију преосталог терминалног D-аланина са пентаглицинским остатком оближњег пептида. На овај начин се формирају унакрсне пептидне везе неопходне за стабилност ћелијског зида.

Активно место ових транспептидаза у потпуности је прилагођено ацилованом D-Ala-D-Ala дипептиду. Серинска резидуа ензима реагује као нуклеофил, раскида пептидну везу између два аланина, при чему се један ослобађа а други остаје у активном месту и реагује са пентаглицинским остатком другог пептида. Пеницилини деле структурну а вероватно и конформациону сличност са овим дипептидом, што им омогућава да интерагују са активним местом. Серинска резидуа као нуклеофил реагује са бета-лактамом, при чему је он, као последица цикличне структуре, далеко реактивнији од амидне везе пептидогликанских прекурсора. Везани пеницилин, међутим, не подлеже даље раскидању својих веза, чиме настала структура остаје интактна. Овиме се пеницилин трајно везује за ензим, јер је приступ пентаглицинском ланцу стерно спречен, а вода, као широко доступан а стерно компактан молекул, није довољно јак нуклеофил да раскине формирану естарску везу. Иреверзибилна инхибиција транспептидаза остварује два ефекта: резултујући ћелијски зид је нестабилан због изостанка унакрсних веза а повећана концентрација пептидогликанских прекурсора стимулише синтезу бактеријских аутолизина. Комбинација ова два фактора доводи до одумирања бактерије.[8][7]

Овакво објашњење механизма дејства пеницилина такође објашњава и њихову селективну токсичност. Наиме, будући да је претпоставка да конформација пеницилина одговара активним местима транспептидаза које катализују реакције неприродних аминокиселина, јасно је да пеницилин неће реаговати са транспептидазама сисара, које су прилагођене природним (L-) аминокиселинама.[8]

Постоји, међутим, и алтернативна, мање прихваћена хипотеза о механизму дејства пеницилина. Синтезом и одређивањем антибактеријске ефикасности 6α-метилпеницилина дошло се до открића да ово једињење, мада структурно сличније D-Ala-D-Ala дипептиду, показује знатно слабије антибактеријско дејство од самих природних пеницилина и њихових деривата. На основу ових налаза, формулисана је претпоставка да пеницилини не конкуришу заправо за активно место транспептидаза, већ да се везују, реагујући са нуклеофилом, за неки близак домен на протеину и да стерно (по „кишобран“ механизму) спречавају приступ природног супстрата ензиму.[8]

Пеницилини се везују за читав спектар ПВП које једна бактерија експримира. Међутим, везивање тек за неке од ових протеина узрокује смрт бактерије, док везивање за друге у мањој или већој мери мења њену функционалност или морфологију. Сваки пеницилин има сопствени аранжман афинитета према различитим ПВП којим је и одређена његова ефикасност против дате бактерије. У неким случајевима се тек веома мала фракција лека везује за ПВП чија инхибиција даје бактерицидан резултат.[7]

[уреди] Биосинтеза пеницилина

Дијаграм биосинтезе протеина
Дијаграм биосинтезе протеина

Пеницилин је продукт метаболизма малог броја филаментозних гљива, међу којима су најпознатије Penicillium chrysogenum и Aspergillus (Emericella) nidulans.

У синтези пеницилина учествује три ензима - ACVS (δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеинил-D-валин синтетаза), IPNS (изопеницилин Н синтетаза) и IAT (ацил-коензим А:изопеницилин Н ацилтрансфераза). ACVS катализује синтезу ACV трипептида од почетних метаболита - L-α-аминоадипске киселине, L-цистеина и D-валина. IPNS катализује стварање прстена унутар ACV трипептида чиме као продукт настаје изопеницилин Н. Ове реакције се одвијају у цитоплазми. Трећи ензим (IAT) смештен је у микротелашцима где катализује пренос ацил-групе на изопеницилин Н.

Ензими синтезе пеницилина су продукти гена acvA (pcbAB), ipnA (pcbC) and aatA (penDE), који су физички организовани у генске кластере на истом хромозому. Код различитих врста гљива овај генски кластер се налази на различитом хромозому.

Иако продукција пеницилина као секундарног метаболита није од животног значаја за преживљавање гљива, одређени еколошки фактори (фактори станишта) утичу на регулацију експресије поменутих гена, нпр. киселост подлоге и количина хранљивих материја.

[уреди] Производња

За више информација погледајте Производња антибиотика.

Рад на развитку ефикасног начина производње великих количина пеницилина уједно је био и прекретница у развитку индустријских техника производње антибиотика. Ово је у највећој мери заслуга Флорија и Чејна. Индустријска производња пеницилина је од тад усавршена, али се и даље њена суштина своди на следеће.

Процес се назива ферментација. У велике резервоаре стављају се медијуму раста (често се назива и подлога), који су суштински супстанце које фаворизују раст изабране плесни. У случају пеницилина то је Penicillium notatum. Услови у овим резервоарима се пажљиво контролишу: за успешно завршен процес као и повољан принос потребно је константно одржавати оптималну температуру, концентрације хранљивих састојака и кисеоника, као и pH. Како су антибиотици секундарни метаболити, пажљиво регулисање величине популације је такође од пресудног значаја. Након завршене ферментације, приступа се изоловању пеницилина из раствора, његовом пречишћавању, и накнадној, уколико је то потребно, хемијској модификацији.

[уреди] Природни пеницилини

Природни пеницилини производ су микроорганизама и добијају се ферментацијом. У природне пенцилине убрајају се пеницилин G, V, F, K и X, али значајнију клиничку примену имају само прва два представника.

[уреди] Бензилпеницилин (пеницилин G)

Бензилпеницилин је први пеницилин који је уведен у терапију. По увођењу, показивао је до тада незабележено добре резултате у борби против Грам-позитивних бактерија, посебно против стафилокока, стрептокока и најсерија. Нестабилан је у киселој средини желуца у којој обилно деградира и има полуживот од тек неколико минута. Примењен перорално, има биорасположивост од тек 15%, па се примењује искључиво парентерално. За интравенску примену користе се калијумова или натријумова со. Бензилипеницилин се, међутим, из организма излучује изузетно брзо, са временом реналне елиминације од око 45 минута. Приступ продужењу дејства иницијално је подразумевао истовремену оралну примену пробеницида, који смањује ефикасност тубуларне екскреције пеницилина конкуришући за иста места овог система активног транспорта.[9] Слично је могуће применити и јако велике дозе пеницилина, јер је лек готово потпуно нетоксичан.

Ипак, за постизање терапијских концентрација пеницилина у плазми на дужи временски период користе се веома нерастворне соли бензилпеницилина са органским базама: прокаин-бензилпеницилин и бензатин-бензилпеницилин. Ове соли представљају депо облике бензилпеницилина — по интрамускуларној примени постепено се ослобађају из ткива и прелазе у системску циркулацију. Применом прокаин-бензилпеницилина смањује се и бол приликом апликације због анестетичког дејства прокаина, а инхибиторне концентрације у крви одржавају се и 24 часа након примене.[9] Бензатин-бензилпеницилин се ослобађа далеко спорије, али су и одговарајуће концентрације у плазми ниже; бензилпеницилин је могуће детектовати у плазми и 12 недеља након примене само једне дозе од милион и.ј. бензатин-бензилпеницилина.[10] Терапијске дозе се пак одржавају само 2-4 недеље.

Око једна трећина бензилпеницилина која доспе у системску циркулацију подлеже реакцијама метаболичке биотрансформације које обухватају различите хидролитичке и оксидационе реакције. Метаболити су инактивни, са изузетком p-хидроксибензилпеницилина (производ ароматичне оксидације), који испољава антимикробну активност.[10]

Појавом резистентних сојева, клинички значај бензилпеницилина почео је да се смањује. Веома је осетљив на дејство бета-лактамаза, па је често неопходно урадити испитивање осетљивости изоловане бактерије. Поједини сојеви су умерено толерантни на бензилпеницилин, и код њих се МИК повећава са уобичајених 0,02 mg/l на 0,1-1 mg/l, али је жељени терапијски ефекат могуће постићи повећањем доза.[9] Сојеви са већом МИК типично не одговарају на терапију бензилпеницилином.

Иако је учесталост изоловања резистентних сојева у порасту, бензилпеницилин се и данас, због своје приступачности и добре ефикасности, сматра леком избора за умерено-тешке инфекције доњих и горњих дисајних путева као и код урогениталних инфекција. Изузетак су инфекције које изазивају Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis који су готово увек резистентни на бензилпеницилин.

Индикације за примену бензилпеницилина (као прокаин-бензилпеницилина) обухватају:[7][11]

Примена бензатин-бензилпеницилина индикована је у случајевима када је потребно дужи период одржавати ниже концентрације лека у организму. Његова терапијска примена је веома ограничена. Користи се у профилакси реуматоидне грознице, и код рано дијагностификованог сифилиса.

[уреди] Феноксиметилпеницилин (пеницилин V)

Феноксиметилпеницилин је стабилнији од бензилпеницилина у желудачној средини па се даје per os. Повећана стабилност у киселој средини објашњава се негативним индуктивним ефектом фенокси групе која доприноси смањењу електронске густине у лактамском прстену. Око 60-70% орално примењеног лека бива апсорбовано у непромењеном облику, а већи део се везује за протеине плазме. Један део лека који доспе у системску циркулацију подлеже метаболичким реакцијама оксидације и хидролизе, док се други део излучује у непромењеном облику.[10] Време елиминације је нешто дуже него код пеницилина G, али феноксиметилпеницилин показује слабију антибактеријску активност. [7]

Пеницилин V има приближно исти спектар дејства као и пеницилин G, а подједнако је и осетљив на дејство бета-лактамаза. Феноксиметилпеницилин се не примењује код тешких акутних инфекција, без обзира на подложност бактерије, јер су степен апсорпције и концентрације у плазми веома варијабилне, а терапијске концентрације се у ткивима задржавају релативно кратко. У том случају је могуће увести терапију феноксиметилпеницилином након започете терапије бензилпеницилином која је довела до задовољавајућег ефекта на инфекцију. Не даје се код гонококних или менингококних инфекција. Индкикације за примену феноксиметилпеницилина обухватају:[11]

Пеницилин V се сматра леком избора код некомпликованих стрептококних инфекција ждрела, мада није извесно да ли је антибиотска терапија у таквим случајевима уопште прикладна. У случају примене, терапија мора трајати 10 дана.[9]

[уреди] Резистентност

Први случај резистентности на пеницилин забележен је већ 1947. године, так пар година након омасовљења његове примене. Проблем резистентности у почетку није био веома озбиљан. Код неких сојева бактерија јавља се способност лучења специфичног ензима - бета-лактамазе (често се назива и пеницилаза) - која разара бета-лактамски прстен код пеницилина (али и неких других бета-лактамских антибиотика) притом инактивишући цео молекул и чинећи га безопасним по бактерију. Други начин стварања резистентности код бактерија је модификација протеина у зиду ћелије за које се пеницилин нормално везује, спречавајући његов ефекат на ћелијски зид.

Иако овај проблем иницијално није био претерано тежак и случајеви резистентности ретки, неодговорна и недовољно информисана употреба пеницилина је довела до ескалације поменутог проблема. Наиме, пеницилин је веома широко преписиван чак и када је то било потпуно непотребно (нпр. у случајевима вирусних инфекција, где антибиотици нимало не помажу). Шта више, многи пацијенти би прекинули терапију одмах након нестанка симптома болести, када суштински није дошло до излечења. Оваква шема понашања фаворизовала је резистентне сојеве, који почињу да се јављају све чешће. Тако данас постоји низ бактеријских сојева који уопште не реагују на третман пеницилином, иако су пре неколико деценија били веома сензитивни на њега. Иако бета-лактамаза генерално разара бета-лактамски прстен, нису сви бета-лактамски антибиотици подложни, неки су хемијски модификовани тако да она на њих не утиче и они се могу успешно користити у третману иначе резистентних сојева. Ипак, одговорна и промишљена употреба антибиотика остаје приоритет и неопходност.

Важно је напоменути и да иако његов клинички значај (и заступљеност) полако опада, пеницилин остаје један од најчешће употребљиваних и ефикасних антибиотика.

[уреди] Даљи развој пеницилина

Иако сензација у почетку, неке од реалних мана првобитног пеницилина ускоро су постале очигледне. Релативно узак спектар дејства, као и слаба активност оралног облика пеницилина - феноксиметилпеницилина - усмерили су истраживаче ка побољшању спектра као и оралне биорасположивости пеницилина. Предуслов за тако нешто, свакако је било откриће структуре пеницилина из 1945. године.

Први конкретан развитак било је откриће и употреба ампицилина, који има шири спектар, посебно када је реч о грам-негативним бактеријама на које је бензилпеницилин слабо деловао. Амоксицилин је био велики следећи напредак, и осим што је имао све позитивне стране ампицилина, веома је добро прилагођен оралној примени.

Са ескалацијом проблема појаве резистентних сојева, јавила се и потреба за развитком пеницилина који неће бити осетљиви на дејство бета-лактамазе. Флуклоксацилин, диклоксацилин и метицилин су били производи тих истраживања. Међутим, иако су решавали проблем бета-лактамазе коју луче већина стафилокока, неки посебно резистентни сојеви Staphylococcus aureus показују резистентност чак и на метицилин, и њих није могуће третирати пеницилинима а у неким случајевима ни цефалоспоринима.

Тикарцилин и пиперацилин су последњи развијени пеницилини, примарно развијени за борбу са грам-негативним бактеријама. Приметно је било и да се са њима завршила корисност даљег развијања групе пеницилина. Ипак, наслеђе пеницилина је далеко веће. Невероватна ефикасност бета-лактамске функционалне групе користи се у другим великим групама антибиотика: у првом реду карбапенемима и посебно важним цефалоспоринима.

[уреди] Полу-синтетски пеницилини

Хемијском модификацијом пеницилина, његову структуру могуће је изменити додавањем специфичног бочног низа који у великој мери може да промени његова повољна дејства, нарочито проширењем спектра дејства, оралне биорасположивости и резистентности на бета-лактамазу.

Дата је листа полу-синтетских пеницилина, по заједничким особинама које деле:

[уреди] Средње широког спектра

Развијени ради побољшања иницијалног спектра дејства пеницилина, и олакшавања примене преферирајући орални унос.

[уреди] Пеницилини са инхибиторима бета-лактамазе

У многе препарате пеницилина, поред активног специфичног пеницилина, додаје се нека супстанца која служи као инхибитор бета-лактамазе и омогућава нормално дејство датог антибиотика. Иако то тако изгледа, ови препарати условно речено немају шири спектар јер он остаје идентичан са употребљеним антибиотиком, с тим да проблем сојева који луче бета-лактамазу бива у одређеној мери отклоњен. Ипак, њихова клиничка вредност је велика.

[уреди] Бета-лактамаза резистентни пеницилини уског спектра

Развијени за борбу са сојевима стафилокока који луче бета-лактамазу.

[уреди] Пеницилини ширег спектра

У великој мери развијени за проширење спектра на грам-негативне бактерије.

[уреди] Нежељени ефекти

Пеницилини су, уопштено говорећи, супстанце ниске токсичности и сматрају се безбедним за примену.

Ипак, њиховом применом, као и применом било ког другог лека, могућа је појава нежељених ефеката. У око 1% пацијената јављају се: дијареја, мучнина, осип (раш), ринитис, уртикарија. Врло ретко (0,1%-1% пацијената) јављају се: повраћање, грозница, ангиоедем, ларингеални едем и еритем. Ретко се јавља и алергијска реакција на прокаин, код примене прокаин бензилпеницилина, која није везана за сам пеницилин. Понекад се јавља и бол или инфекција на месту интрамускуларне примене.

[уреди] Преосетљивост

Преосетљивост на пеницилине јавља се код 1-10% пацијената.[11] Анафилактички шок, као најозбиљнија реакција преосетљивости, је далеко мање учестао и јавља се тек код 1-5 пацијената на 10.000 оних којима је терапија прописана (0,05%).[11][9] Анифалакса је потенцијално летална па се високе дозе парентерално примењиваног пеницилина морају давати само у амбулантним или клиничким условима, јер се пацијенту хитно морају применити адреналин и осигурати проходност дисајних путева у случају појаве анафилактичке реакције. Атопичари (појединци са историјом преосетљивости на друге агенсе — полен, храну...) имају већи ризик за развитка оваквих реакција. Предвиђање реакција преосетљивости на пеницилине је веома тешко, и историја ранијих реакција представља најпоузданији параметар.

Реакције касне преосетљивости животно не угрожавају пацијента на терапији, али су индикативне и могу довести до додатне сензибилизације организма и интензивнијих реакција у будућности. Огледају се у појави еритема, повишене температуре и осипа по различитим деловима тела. Осипи могу бити различитог карактера а учесталији су код примене полусинтетских пеницилина, нарочито ампицилина и амоксицилина.[11] Појава осипа више од 72 часа након примене пеницилина може да указује да осип није последица преосетљивости, па историја појаве оваквих осипа није нужно контраиндикација за будућу примену пеницилина, али је додатан обзир неопходан.

Сами пеницилини су мали молекули и нису имуногени, односно представљају хаптене. Међутим, у реакцији са нуклеофилним групама протеина домаћина, пеницилин и дати протеин граде антиген који може изазвати реакцију имунског система. Алтернативно, у самој ферментационој смеши може доћи до реакције пеницилина и присутних протеина, а могуће је и повезивање самих пеницилина уз грађење полимерних нечистоћа велике молекулске масе које такође представљају алергене. По првом излагању долази до сензибилизације организма, док поновљена излагања доводе до интензивних реакција имунског система посредованих IgE антителима. Присуство полимерних нечистоћа чешће је у концентрованим препаратима, па се формулације за парентералну примену морају чувати на хладном, а реконституисани прашкови се морају примењивати без одлагања и не смеју чувати за накнадну примену.[7]

Код 90% пацијената који болују од инфективне мононуклеозе јавља се појава осипа као реакција на примену полусинтетских пеницилина, нарочито амоксицилина. Слично се дешава и код инфекција цитомегаловирусима. Механизам појаве ових реакција није познат.[9]

[уреди] Референце

  1. ^ Douglas Allchin: Penicillin and Chance; SHiPS Resource Center
  2. ^ 2,0 2,1 2,2 Kevin Brown: Penicillin Man — Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution, Sutton Publishing Ltd, 2004. ISBN 0-7509-3152-3
  3. ^ François Devars: Ernest Duchesne, un chercheur longtemps oublié; SFHAD, 2003.
  4. ^ 4,0 4,1 4,2 Ronald Hare: New Light on the History of Penicillin, Medical History 26(1): 1–24, 1982.
  5. ^ George N. Rolinson: Forty years of β-lactam research, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 41, 589-603, 1998.
  6. ^ Milton Wainwright, Harold T. Swan: C. G. Paine and the Earliest Surviving Clinical Records of Penicillin Therapy; Medical History (30), p. 42-56, 1986.
  7. ^ 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 7,8 Thomas L. Lemke et al.: Foye's Principles of Medicinal Chemistry, sixth edition, Lippincott Willams & Wilkins, 2008.
  8. ^ 8,0 8,1 8,2 Graham L. Patrick: An Introduction to Medicinal Chemistry, third edition; Oxford University Press, 2005.
  9. ^ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 David Greenwood et al: Antimicrobial Chemotherapy, 5th edition; Oxford University Press, 2007.
  10. ^ 10,0 10,1 10,2 Соте Владимиров, Добрила Живанов-Стакић: Фармацеутска хемија, II део, Фармацеутски факултет, Београд, 2006.
  11. ^ 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 Joint Formulary Committee: British National Formulary, 54th edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2007.


[уреди] Види још