Muskarinski acetilholinski receptor

Acetilholin - prirodni agonist muskarinskog i nikotinskog receptora.

Muskarin - agonist koji se koristi za pravljenje razlike između ove dve klase receptora. Normalno se ne nalazi u telu.

Muskarinski acetilholinski receptori, ili mAChR, su G protein-spregnuti acetilholinski receptori nađeni u ćelijskim membranama pojedinih neurona^[1] i drugih ćelija. Oni imaju više uloga, među kojima je svojstvo primarnih receptora stimulisanih acetilholinom oslobođenim iz postganglionih vlakana u parasimpatičkom nervnom sistemu.

Muskarinski receptori su dobili ime po svojoj senzitivnosti na muskarin, za razliku od nikotina.^[2] Oni se razlikuju od nikotinskih acetilholinskih receptora (nAChR), receptorskih jonskih kanala koji takođe imaju važnu ulogu u autonomnom nervnom sistemu. Mnogi lekovi i druge supstance (na primer pilokarpin i skopolamin) manipulišu ova dva distinktna tipa receptora delujući kao selektivni agonisti ili antagonisti.^[3]

Funkcija

Acetilholin (ACh) je neurotransmiter nađen isključivo u mozgu i autonomnom nervnom sistemu. On je jedini neurotransmiter koji se koristi u neuromišićnim spojnicama.

Muskarinski receptori takođe imaju sledeće uloge:

Receptori oporavka

ACh se uvek služi kao transmiter unutar autonomnih gangliona. Nikotinski receptori na postganglionim neuronima su odgovorni za inicijalnu brzu depolarizaciju neurona. Kao posledica toga, nikotinski receptori se često poistovećuju sa receptorima postganglionih neurona. Međutim, naknadna hiperpolarizacija i spora depolarizacija koje sačinjavaju oporavak postganglionih neurona od stimulacije su posredovani muskarinskim receptorima, tipova M₂ i M₁ respektivno.

Periferna autonomna vlakna (simpatička i parasimpatička vlakna) se kategorišu po anatomskom osnovu kao bilo pregangliona ili postgangliona vlakna, a zatim se dalje grupišu u adrenergička vlakna sa korespondirajućim adrenergičkim receptorima, i holinergička vlakna sa holinergičkim receptorima. Pregangliona simpatička vlakna i pregangliona parasimpatična vlakna su holinergička. Sva postgangliona simpatička vlakna su adrenergička. Njihov neurotransmiter je norepinefrin, izuzev postganglionih simpatičkih vlakana znojnih žlezdi, mišića telesne dlake i skeletalnih mušića arteriola.

Postganglioni neuroni

Još jedna uloga ovih receptora je u spojevima inervacionog tkiva i postganglionskih neurona u parasimpatičkoj podeli autonomnog nervnog sistema. Ovde se opet acetilholin ponovo koristi kao neurotransmiter, i muskarinski receptori su glavni receptorski tip inervacionog tkiva.

Inervisano tkivo

U kontrastu s tim, spojevi simpatičke podele uglavnom ne koriste acetilholin kao neurotransmiter; umesto njega se koristi norepinefrin. Iz tog razloga muskarinski i nikotinski receptori se ne koriste, nego adrenergički α₁ i β₁ receptori. Veoma mali broj delova simpatičkog sistema koristi holinergičke receptore (npr. neka postgangliona vlakna koja se završavaju u znojnim žlezdama, koje otpuštaju acetilholin).

Viši centralni nervni sistem

Muskarinski acetilholinski receptori su takođe prisutni u u centralnom nervnom sistemu, u postsinaptičkim i presinaptičkim pozicijama.

Receptorske izoforme

Klasifikacija

Upotrebom selektivnih radio-aktivno-obeleženih agonista i antagonista, pet pod-tipova muskarinkih receptora je utvrđeno. Oni su nazvani M₁-M₅ (koristeći veliko slovo M i numerički subskript).^[4] Na primer, lek pirenzepin je muskarinski antagonist koji je znatno potentniji na M₁ receptorima nego na ostalim pod-tipovima.

Genetičke razlike

Genetičari i molekularni biolozi su okarakterisali pet gena koji kodiraju muskarinske receptore (m1-m5). Prva četiri kodiraju farmakološke tipove M₁-M₄. Peti, M5, odgovara tipu receptora koji nije u to vreme bio detektovan farmakološki. Receptori m1 i m2 su utvrđeni na osnovu parcijalnog sekvenciranja proteina M₁ i M₂ receptora. Drugi su nađeni potragom za homolozima, koristeći bioinformatičke tehnike.

Razlike u G proteinima

G proteini sadrže alfa-podjedinicu koja je kritična za funkcionisanje receptora. Te podjedinice mogu da poprime više formi. Postoje četiri široke klase G-proteina: G_s, G_i, G_q, i G_12/13.^[5] Muskarinski receptori se razlikuju u pogledu G proteina koji vezuju. G proteini se takođe klasifikuju u pogledu njihove podložnosti na kolera (CTX) i pertuzijskom toksinu (PTX). G_s i neki G_i pod-tipovi (G_αt i G_αg) su CTX podložni. Samo su G_i tipovi PTX podložni, izuzev G_αz, koji je imun. Takođe, kad su vezani za agonist, ti G proteini normalno senzitivni na PTX postaju isto tako CTX podložni.^[6]

Razne G-proteinske podjedinice različito deluju na sekundarne glasnike, povećavaju izražavanje fosfolipaza, umanjuju prisustvo cAMP, itd.

Zbog stroge korelacije sa tipovima muskarinskog receptor, CTX i PTX su korisna eksperimentalna oruđa za istraživanje tih receptora.

Poređenje tipova
Tip	Gen	Funkcija	PTX	CTX	Efektori	Agonisti^[7]	Antagonists^[7]
M₁	CHRM1	EPSP u autonomnom ganglionu izlučivanje iz pljuvačnih žlezda i želuca U CNS (memorija)^[8]	ne (da)	ne (da)	G_q (G_i) (G_s): Spor EPSP. ↓ K⁺ provođenje^[8]^[9]	acetilholin oksotremorin muskarin karbahol^[8] McNA343^[8] 77-LH-28-1	atropin^[8] skopolamin^[8] dicikloverin^[8] tolterodin^[8] oksibutinin^[8] ipratropijum^[8] mambin toksin MT7^[8] pirenzepin telenzepin
M₂	CHRM2	spora brzina srca redukuje kontraktilne sile atrijuma redukuje brzinu provođenja AV čvora U CNS homotropna inhibicija	da	ne	G_i ↑ K⁺ provodnost^[8] ↓ Ca²⁺ provodnost^[8]	acetilholin metaholin karbahol^[8] oksotremorin^[8] muskarin	atropin^[8] dicikloverin^[8] tolterodin^[8] oksibutinin^[8] ipratropijum^[8] metoktramin tripitamin galamin
M₃	CHRM3	kontrakcija glatkih mišića Povišenje intracelularnog kalcijuma u vaskularnom endotelu Povišenje lučenja endokrinih i egzokrinih žlezda, npr. pljuvačnih žlezda i želuca U CNS Akomodacija oka Vazodilatacija Indukuje povraćanje	ne	ne	G_q	acetilholin betanehol karbahol^[8] oksotremorin^[8] pilokarpin (u oku)	atropin^[8] dicikloverin^[8] tolterodin^[8] oksibutinin^[8] ipratropijum^[8] darifenacin tiotropijum
M₄	CHRM4	Aktivacija M4 uzrokuje umanjenje lokomocije^[8] U CNS	da	?	G_i ↑ K⁺ provodnost^[8] ↓ Ca²⁺ provodnost^[8]	acetilholin karbahol^[8] oksotremorin^[8]	atropin^[8] dicikloverin^[8] tolterodin^[8] oksibutinin^[8] ipratropijum^[8] mambin toksin MT3^[8]
M₅	CHRM5	U CNS	ne	?	G_q	acetilholin karbahol^[8] oksotremorin^[8]	atropin^[8] dicikloverin^[8] tolterodin^[8] oksibutinin^[8] ipratropijum^[8]

Reference

^ Eglen RM (2006). „Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function”. Auton Autacoid Pharmacol. 26 (3): 219—33. PMID 16879488. doi:10.1111/j.1474-8673.2006.00368.x.
^ Ishii M, Kurachi Y (2006). „Muscarinic acetylcholine receptors”. Curr. Pharm. Des. 12 (28): 3573—81. PMID 17073660. doi:10.2174/138161206778522056. Архивирано из оригинала 05. 02. 2009. г. Приступљено 09. 10. 2018.
^ Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. стр. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.
^ Caulfield MP, Birdsall NJ (1998). „International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors”. Pharmacological Reviews. 50 (2): 279—90. PMID 9647869.
^ Simon MI, Strathmann MP, Gautam N (1991). „Diversity of G proteins in signal transduction”. Science. 252 (5007): 802—8. PMID 1902986. doi:10.1126/science.1902986.
^ Dell'Acqua ML, Carroll RC, Peralta EG (15. 3. 1993). „Transfected m2 muscarinic acetylcholine receptors couple to G alpha i2 and G alpha i3 in Chinese hamster ovary cells. Activation and desensitization of the phospholipase C signaling pathway”. J. Biol. Chem. 268 (8): 5676—85. PMID 8449930. Архивирано из оригинала 10. 02. 2009. г. Приступљено 15. 02. 2011.
^ ^а ^б Tripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th изд.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. стр. 890 pages. ISBN 978-81-8061-187-2. if nothing else mentioned in table
^ ^а ^б ^в ^г ^д ^ђ ^е ^ж ^з ^и ^ј ^к ^л ^љ ^м ^н ^њ ^о ^п ^р ^с ^т ^ћ ^у ^ф ^х ^ц ^ч ^џ ^ш ^аа ^аб ^ав ^аг ^ад ^ађ ^ае ^аж ^аз ^аи ^ај ^ак ^ал ^аљ ^ам Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10”. Pharmacology (5th изд.). Elsevier Churchill Livingstone. стр. 139. ISBN 978-0-443-07145-4.
^ Uchimura N, North RA (1990). „Muscarine reduces inwardly rectifying potassium conductance in rat nucleus accumbens neurones”. J. Physiol. (Lond.). 422: 369—80. PMC 1190137 . PMID 1693682. Архивирано из оригинала 30. 01. 2009. г. Приступљено 15. 02. 2011.

Literatura

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10”. Pharmacology (5th изд.). Elsevier Churchill Livingstone. стр. 139. ISBN 978-0-443-07145-4.
Tripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th изд.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. стр. 890 pages. ISBN 978-81-8061-187-2.
Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. стр. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.

Spoljašnje veze

„Acetylcholine Receptors (Muscarinic)”. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Архивирано из оригинала 05. 09. 2012. г.
Receptors,+Muscarinic на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

[pmid16879488-1] Eglen RM (2006). „Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function”. Auton Autacoid Pharmacol. 26 (3): 219—33. PMID 16879488. doi:10.1111/j.1474-8673.2006.00368.x.

[pmid17073660-2] Ishii M, Kurachi Y (2006). „Muscarinic acetylcholine receptors”. Curr. Pharm. Des. 12 (28): 3573—81. PMID 17073660. doi:10.2174/138161206778522056. Архивирано из оригинала 05. 02. 2009. г. Приступљено 09. 10. 2018.

[Purves-3] Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. стр. 122–6. ISBN 978-0-87893-697-7.

[pmid9647869-4] Caulfield MP, Birdsall NJ (1998). „International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors”. Pharmacological Reviews. 50 (2): 279—90. PMID 9647869.

[pmid1902986-5] Simon MI, Strathmann MP, Gautam N (1991). „Diversity of G proteins in signal transduction”. Science. 252 (5007): 802—8. PMID 1902986. doi:10.1126/science.1902986.

[pmid8449930-6] Dell'Acqua ML, Carroll RC, Peralta EG (15. 3. 1993). „Transfected m2 muscarinic acetylcholine receptors couple to G alpha i2 and G alpha i3 in Chinese hamster ovary cells. Activation and desensitization of the phospholipase C signaling pathway”. J. Biol. Chem. 268 (8): 5676—85. PMID 8449930. Архивирано из оригинала 10. 02. 2009. г. Приступљено 15. 02. 2011.

[Tripathi_2004-7] а ^б Tripathi KD (2004). Essentials of Medical Pharmacology (5th изд.). India: Jaypee Brothers, Medical Publishers. стр. 890 pages. ISBN 978-81-8061-187-2. if nothing else mentioned in table

[Rang-8] а ^б ^в ^г ^д ^ђ ^е ^ж ^з ^и ^ј ^к ^л ^љ ^м ^н ^њ ^о ^п ^р ^с ^т ^ћ ^у ^ф ^х ^ц ^ч ^џ ^ш ^аа ^аб ^ав ^аг ^ад ^ађ ^ае ^аж ^аз ^аи ^ај ^ак ^ал ^аљ ^ам Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). „Ch. 10”. Pharmacology (5th изд.). Elsevier Churchill Livingstone. стр. 139. ISBN 978-0-443-07145-4.

[pmid1693682-9] Uchimura N, North RA (1990). „Muscarine reduces inwardly rectifying potassium conductance in rat nucleus accumbens neurones”. J. Physiol. (Lond.). 422: 369—80. PMC 1190137 . PMID 1693682. Архивирано из оригинала 30. 01. 2009. г. Приступљено 15. 02. 2011.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]