Aspirin

Iz Vikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Aspirin
Aspirin-skeletal.svg
Aspirin-B-3D-balls.png
IUPAC ime
2-acetoksibenzoeva kiselina
Klinički podaci
Kategorija trudnoće
  • AU: C
  • US: C (Mogući rizik) , D u trečem trimestru
Način primene Najčešće oralno, ponekad rektalno. Lizin acetilsalicilat se može koristiti IV ili IM
Pravni status
Pravni status
  • AU: S2
  • UK: Opšti prodajni spisak (GSL, OTC)
  • US: OTC
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost Brzo i kompletno je apsorbovan
Vezivanje proteina 99,6 %
Metabolizam Hepatički
Poluvreme eliminacije 300–650 mg doza: 3.1–3.2 h
1 g doza: 5 h
2 g doza: 9 h
Izlučivanje Renalno
Identifikatori
CAS broj 50-78-2 DaY
ATC kod A01AD05 (WHO) B01AC06, N02BA01
PubChem CID 2244
DrugBank DB00945 DaY
ChemSpider 2157 DaY
UNII R16CO5Y76E DaY
KEGG D00109 DaY
ChEBI CHEBI:15365 DaY
ChEMBL CHEMBL25 DaY
Sinonimi

2-acetoksibenzoeva kiselina

acetilsalicilat

acetilsalicilna kiselina
O-acetilsalicilna kiselina
Hemijski podaci
Formula C9H8O4
Molarna masa 180,16 g·mol−1
Fizički podaci
Gustina 1.40 g/cm3
Tačka topljenja 136 °C (277 °F) [1]
138-140 °C[2]
Tačka ključanja 140 °C (284 °F) (razlaže se)[2][3]
Rastvorljivost u vodi 3 mg/mL (20 °C)

Aspirin ili acetilsalicilna kiselina (lat. Acidum acetylsalicylicum) je lek iz porodice salicilata, koji se često koristi protiv blažih bolova, kao antipiretik (protiv groznice), i protiv zapaljenja. U malim dozama deluje kao anti-agregacijski lek (umanjuje agregaciju trombocita), pa se koristi u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda.[4] Aspirin je jedan od najsvestranijih lekova u medicini, i jedan od najstarijih (prva upotreba lekova sličnih aspirinu zabeležena je u Antičkoj Grčkoj). Početni materijal potreban za sintezu aspirina, salicilna kiselina, je relativno jeftin, jer se može dobiti procesom karboksilacije fenola sa ugljen-dioksidom. U industrijskoj proizvodnji aspirina najčešće se koristi proces esterifikacije.

Aspirin je jedan od prvih lekova iz grupe nesteroidnih antiupalnih lekova. Salicilati sačinjavaju manji deo te grupe. Mnogi od njih imaju slične efekte i inhibiraju sintezu ciklooksigenaze kao svoj osnovni mehanizam delovanja. Danas je aspirin još uvek jedan od najrasprostranjenijih lekova u svetu, sa otprilike 40.000 tona potrošnje svake godine.[5]

Zbog povezanosti aspirina i Rejevog sindroma, aspirin se više ne koristi za kontrolisanje simptoma nalik gripu kod dece do 12 godina.[6]

Dugotrajna upotreba aspirina u malim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u trombocitima, što proizvodi inhibitorni efekat na agregaciju trombocita, što se koristi u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda, moždanog udara ili stvaranja krvnih ugušaka kod osoba koje su izložene tom riziku.[7] U Srbiji su u tu svrhu registrovani lekovi koji sadrže 100 mg acetilsalicilne kiseline. Visoke doze aspirina se takođe daju odmah nakon akutnog srčanog udara.[8][9]

Nekoliko stotina smrtnih slučajeva od predoziranja aspirinom se događaju godišnje (smrtonosna doza iznosi 0,2-0,5 grama po kilogramu telesne mase), ali je njegova upotreba u okviru terapeutskih doza opravdana. Primarni neželjeni efekti, posebno u većim dozama, su gastrointestinalni bolovi (uključujući čir i krvarenje u stomaku) i tinitus. Još jedan sporedni efekat, usled antiagregacijskih svojstava aspirina, je produženo protrombinsko vreme, pa je kontraindikovan za ublažavanje menstrualnih bolova kod žena. Po američkim standardima (FDA), svi lekovi koji sadrže više od 0,325 g aspirina moraju biti pomešani sa povezujućom supstancom. Takva procedura je neophodna zbog negativnog uticaja aspirina na sluzokožu organa u probavnom sistemu.

Ime[uredi]

Ime Aspirin je skovala nemačka kompanija Bajer.[10] U nekim zemljama se ovo ime koristi kao ime za lek, a ne kao zaštićeno ime. U zemljama u kojima je Aspirin i dalje zaštićeno ime, koristi se skraćenica ASA (engl. acetylsalicylic acid), ASS (nem. Acetylsalicylsäure) ili AAS (šp. ácido acetilsalicílico).[11] U zemljama bivše Jugoslavije lek je poznat i kao Andol. Aspirin se može naći u više od 100 komercijalnih lekova širom sveta (Anacin, Ekscedrin, Koricidin, Midol itd.). Iako je ranije aspirin činio više od 90% celokupnog tržišta komercijalnih analgetika, danas se pored njega sve više mogu naći lekovi na bazi acetaminofena (40%), ibuprofena (26%) i naproksena (6%).

Upotreba[uredi]

Šema koja prikazuje delovanje, kinetiku i upotrebu aspirina

Bol[uredi]

Aspirin je efikasan protiv potmulog i stalnog bola. On nije efikasan protiv bolova izazvanih mišićnim grčevima, nadimanjima, mučninom u želucu i akutnom iritacijom kože.[12] Najviše proučavani primer je bol nakon operacije poput vađenja zuba, za koju je najviša dozvoljena doza aspirina (od 1 g) ekvivalentna 1 gramu paracetamola, 60 mg kodeina i 5 mg oksikodona. Kombinacija aspirina i kofeina, u opštem slučaju, omogućava veće ublažavanje bola od samog aspirina. Aspirin u vidu šumećih tableta ili praška ublažava bol mnogo brže od aspirina u vidu tableta (15-30 minuta naspram 45-60 minuta).[13]

Kao sredstvo za ublažavanje bolova posle operacije, aspirin deluje daleko slabije od ibuprofena. Aspirin takođe ima dosta veći negativni uticaj na probavne organe od ibuprofena. Najveća dozvoljena doza aspirina (1 g) slabije ublažava bol od prosečne doze ibuprofena (400 mg), a ovo ublažavanje bola kod aspirina ne traje tako dugo[13]. Kombinacija aspirina i kodeina može imati neznatno veće analgetičke efekte od samog aspirina; međutim, ova razlika klinički nije značajna[14]. Smatra se da je ibuprofen najmanje isto toliko efektivan kao i ova kombinacija, a moguće i efektivniji[15].

Sudeći po meta-analizama kliničkih eksperimenata u vezi menstrualnih bolova, aspirin pokazuje višu efikasnost od placeba, ali slabiju od ibuprofena ili naproksena, mada se najveća doza aspirina nije koristila pri ovim eksperimentima. Autori su zaključili da ibuprofen ima najpovoljniji odnos koristi i rizika[16].

Aspirin ne olakšava bolove nastale tokom biciklističkih vežbi[17], dok je kofein iznenađujuće bio veoma efikasan[18][19]. Slično tome, aspirin, kodein ili paracetamol nisu bili bolji od placeba kod mišićnih bolova nakon vežbanja[20].

Aspirin je jedan od najčešće korištenih lekova pri tretmanu blagih i umjerenih bolova, uključujući migrenu i groznicu.[21] Često se kombinuje sa drugim lekovima iz grupe nesteroidnih antiupalnih lekova i opioidnim analgeticima pri tretmanu umerenih i jakih bolova.[22]

U visokim dozama, aspirin i drugi salicilati se koriste pri tretmanu reumatske groznice, reumatoidnog artritisa i drugih upalnih stanja zglobova i kostiju. U manjim dozama, aspirin (i njegovi ekvivalenti kao kalcijum karbasalat) takođe sprečavaju nastajanje krvnih ugrušaka i dokazano smanjuju pojavu akutnih ishemičnih napada i nestabilne angine pektoris kod muškaraca, a može biti korišten i profilaktično. Takođe se koristi pri tretmanu perikarditisa, bolesti koronarnih arterija i akutnih infakta miokarda.[23] Manje doze aspirina su preporučene u prevenciji moždanog udara i infarkta kod pacijenata sa srčanim bolestima. Kod osoba koje nemaju prisutne srčane probleme, aspirin nema takvo delovanje.[24] Međutim, preporučljivo je da se u predoperativnom postupku kod pacijenata sa srčanim bolestima pri operaciji bajpasa prekine s davanjem aspirina najmanje 7 dana pre same operacije, jer se time značajno umanjuje krvarenje u postoperativnom periodu.[25]

Glavobolja[uredi]

Aspirin je jedan od najosnovnijih lekova koji se koriste u lečenju migrene, pri čemu je kod 50 do 60% slučajeva zabeleženo pozitivno delovanje[26]. Njegova efikasnost se može porediti sa sumatriptanom, novijim lekom na bazi triptana (trgovački naziv Imitreks)[27] i drugim analgeticima poput paracetamola (acetaminofena)[28] ili ibuprofena[29]. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina (ekscedrina) daje čak i bolje rezultate. Pri tretmanu glavobolja i migrene, ova formulacija deluje daleko bolje nego bilo koja od te tri komponente uzimane odovojeno[28], bolje nego ibuprofen[30] te bolje nego sumatriptan. Slično kao i kod drugih lekova protiv migrene, preporučeno je da se koristi aspirin kod početnih znakova glavobolje pošto se taj način koristio i u komparativnim studijskim eksperimentima[31].

Aspirin ublažava bol kod 60 do 75% pacijenata sa epizodnim tenzijama glavobolje[32][33]. On je u istoj ravni sa paracetamolom u tom smislu, osim što se kod aspirina češće javljaju neželjeni efekti u probavnom sistemu[33]. Komparativni studijski eksperimenti ukazuju da metamizol i ibuprofen mogu ublažiti bol brže od aspirina, ali se primećuju značajne razlike 2 sata nakon upotrebe[32][34]. Kombinacija aspirina, paracetamola i kofeina je i dalje efektivnija, ali uz negativnije posljedice u vidu stomačnih tegoba, nervoze i vrtoglavice[35].

Postoje dokazi da su niske doze aspirina korisne za umanjenje pojave migrena kod podložnih osoba.[36][37][38][39]

Prevencija srčanih i moždanih udara[uredi]

Postoje dve distinktne forme upotrebe aspirina za sprečavanje kardiovaskularnih pojava: primarna prevencija i sekondarna prevencija. Primarna prevencija je usresređena na umanjenje pojave moždanih i srčanih udara opšte populacije osoba sa dijagnozom srčanih ili vaskularnih problema. Sekundarna prevencija se bavi pacijentima obolelim od kardiovaskularnih oboljenja.[40]

Za osobe bez kardiovaskularnih problema, korisnost korišćenja aspirina nije razjašnjena. U ispitivanjima primarne prevencije, aspirin je umanjio sveukupnu pojavu srčanih napada i ishemijskih udara za jednu desetinu referentne vrednosti. Međutim, pošto su te pojave retke, apsolutna redukcija njihovog stepena je niska: sa 0,57 % na 0,51 % godišnje. Osim toga, rizici od hemoragijskih udara i gastrointestinalnog krvarenja skoro potuno poništavaju korisnost aspirina. Iz ovih primarnih preventivnih ispitivanja proizilazi da aspirin nema uticaja na stepen mortaliteta.[40] Dalja ispitivanja su u progresu.[40]

Eksperti imaju podeljena mišljenja u pogledu upotrebe aspirina za primarnu prevencija, koja bi se mogla ostvariti uvrštavanjem aspirina u kombinaciju lekova (polipilulu) za opštu populaciju. Umesto toga preporučuje se donošenje individualnih odluka, baziranih na proceni predstojećeg rizika i opredeljenju pacijenata.[41][42]

Koronarne i karotidne arterije[uredi]

Koronarne arterije snabdevaju srce krvlju. Aspirin se preporučuje tokom perioda od jednog do šest meseci nakon ugradnje stenta u koronarne arterije i godinama nakon koronarnog arterijskog bajpasnog grafta.

Karotidne arterije snabdevanje krvlju mozak. Aspirin može da bude koristan za pacijenate sa blagom stenozom karotnih arterija. On se preporučuje nakon karotidne endarterektomije ili stenta karotidne arterije.

Nakon vaskularne hirurgije nižeg dela nogu koristeći veštačke graftove koji su zašiveni za arterije da bi se poboljšalo snabdevanje krvlju. Aspirin se koristi za očuvanje graftova u otvorenom stanju. On služi kao forma stanjivača krvi kojim se smanjuje mogućnost formiranja ugrušaka.

Druge upotrebe[uredi]

Mada se aspirin koristio u borbi protiv groznice i bola uzrokovanog prehladom više od sto godina, njegova efikasnost u toj ulozi je tek nedavno bila potvrđena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na odraslim osobama. Jedan gram aspirina je u proseku umanjio oralnu telesnu temperaturu sa 39,0 °C do 37,6 °C nakon tri sata. Njegovo dejstvo počinje nakon 30 minuta, i nakon šest sati temperatura još uvek ostaje ispod 37,8 °C. Aspirin takođe olakšava tegobu, neudobnost, i glavobolju,[43] kao i bol upale grla.[44] Teško je razlikovati efekte aspirina i paracetamola u tom pogledu, izuzev možda neznatno većeg znojenja i gastrointestinalnih nuspojava.[43]

Groznica i bol zglobova akutne reumatske groznice odgovaraju izuzetno dobro, često u toku tri dana, na visoke doze aspirina. Terapija obično traje jednu do dve nedelje, i u samo oko 5% slučajeva je neohodno nastaviti duže od šest meseci. Nakon što groznica i bol presahnu, tretman aspirinom nije neophodan, jer on ne umanjuje učestalost pojave srčanih problema i rezidualnih reumatskih srčanih oboljenja.[45] Osim toga, visoke doze aspirina uzrokuju toksičnost jetre kod oko 20% maloletnih pacijenata,[46][47] koji sačinjavaju većinu obolelih od reumatske groznice, i povišen rizik od razvoja Rejevog sindroma.[45] Pokazano je da je naproksen jednako efektivan i manje toksičan. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, međutim, naproksen se preporučuje samo kao sekundarna terapija.[45][48]

Pored reumatične groznice, Kavasakijeva bolest je jedna od malobrojnih indikacija za primenu aspirina kod dece, mada neki istraživači dovode u pitanje neophodnost te primene.[49] U Ujedinjenom Kraljevstvu, jedina oboljenja za primenu aspirina kod dece i adolescenata ispod 16 godina su Kavasakijeva bolest i sprečavanje formiranja ugrušaka krvi.

Aspirin se takođe koristi za lečenje perikarditisa, koronarne arterijske bolesti, i akutne miokardijalne infrakcije.[50][51][52]

Uzimanje aspirina pre dužeg boravka u skučenom prostoru tokom putovanja avionom se smatra da smanjuje rizik od duboke venske tromboze. Razlog za korišćenje aspirina je dug period sedenja bez vežbanje, a ne samo vazdušno putovanje. Veliko randomizovano, kontrolisano ispitivanje iz 2000. aspirina nasuprot placeba sa 13.000 pacijenata sa frakcijama kuka je ustanovilo „29% relativnog smanjenja rizika sa 160 mg aspirina uzimanog dnevno tokom pet nedelja. Mada postoje očevidni problemi sa ekstrapolacijom podataka na putnike na velika rastojanja, ovo je najbolja dostupna evidencija za opravdavanje primene aspirina“.[53]

Eksperimentalna upotreba[uredi]

Pretpostavljalo se da aspirin smanjuje formiranje katarakte kod pacijenata sa dijabetesom, ali je jedna studija dokazala da nije delotvoran za ovakvu upotrebu.[54] Uloga aspirina u smanjenju pojave nekih formi raka je takođe znatno ispitivana. U brojnim studijama, korištenje aspirina nije smanjilo pojavu raka prostate.[55] Njegovi efekti na pojavu raka pankreasa su promenljivi, jedna studija iz 2004. godine je pronašla statistički značajno povećanje rizika od raka pankreasa kod žena,[56] dok meta-analize nekoliko studija, objavljenih 2006. godine, nisu pronašle dokaze da su aspirin i drugi nesteroidni antiupalni lekovi povezani sa povišenim rizikom od tih oboljenja.[57] Moguće je da bi aspirin mogao biti efektivan u smanjenju rizika od različitih oblika raka, uključujući rak debelog creva,[58][59][60][61][62][63] pluća,[64][65] a moguće i raka gornjih probavnih organa, iako dokazi o efikasnosti u prevenciji raka gornjih probavnih organa nisu u potpuni.[66][66][67] Njegovi efekti protiv adenokarcinoma mogu biti objašnjeni njegovom inhibicijom enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) koji je sadržan u njima.[68] U studiji objavljenoj 2009. godine, grupa naučnika sa Univerziteta Jejla i Univerziteta Ajove je pronašla da aspirin može zaštititi određene ćelije jetre (hepatocite) od oštećenja.[69]

Upotreba u veterini[uredi]

Aspirin se koristi pri tretmanu bola i artritisa u veterinarskoj medicini, uglavnom kod pasa, iako nije preporučljiv za ovu upotrebu, jer postoje noviji lekovi sa manje popratnih efekata za ove životinje. Psi su posebno osetljivi na popratne efekte salicilata na probavni sistem.[70] Konjima se takođe davao aspirin za ublažavanje bolova, mada nije široko upotrebljavan zbog kratkog perioda analgetičkog delovanja. Konji su nešto manje osetljivi na neželjene efekte na probavni sistem. Međutim, aspirin je pokazao obećavajuće rezultate pri njegovoj upotrebi kao antiagregacijskog lijeka, naročito kod slučajeva laminitisa.[71] Pri upotrebi aspirina kod svih životinja, obavezan je direktni nadzor veterinara. Mačkama nikad nebi trebalo davati aspirin, jer one nemaju sposobnost formiranja konjugovanih glukoronida, posledica čega je otrovnost aspirina za mačke. Njegova toksičnost za mačke se može ublažiti davanjem propisanih doza u dužim vremenskim intervalima.[72]

Otpornost[uredi]

Kod nekih ljudi, aspirin nema jednako jake uticaj na trombocite kao kod drugih. Taj efekat je poznat kao aspirinska otpornost ili neosetljivost. Jedna studija je utvrdila da su žene sklonije da imaju otpornost od muškaraca,[73] dok je druga, agregatna studija sa 2,930 pacijenata utvrdila da je 28% učesnika otporno.[74] Jedno ispitivanje sa 100 italijanskih pacijenata je proizvelo zaključak da je od 31% ispitanika otpornih na aspirin samo 5% potpuno otporno, i da se ostali nisu pridržavali kriterijuma studije u dovoljnoj meri.[75]

Doziranje[uredi]

Obložene tablete aspirina od 325 mg

Tablete aspirina za odrasle se proizvode u standardnim veličinama, koje neznatno variraju od zemlje do zemlje, na primer 300 mg u Ujedinjenom Kraljevstvu i 325 mg u SAD. Manje doze su bazirane na tim standardima; e.g. 75- i 81-miligramske tablete se koriste. Ove male razlike nemaju medicinsku zaleđinu.

U opštem slučaju, kod odraslih, doze se uzimaju četiri puta na dan za groznicu i artritis,[76] pri čemu su doze blizu maksimalne dnevne doze istorijski korištene za lečenje reumatske groznice. Za sprečavanje srčanog udara kod osoba sa poznatom ili mogućom koronarno-arterijskom bolešću, znatno niže doze se koriste jednom dnevno.[76]

Preparati koji sadrže aspirin[uredi]

Zahvaljujući jednostavnoj sintezi i popularnosti, većina svetskih kompanija proizvodi neki od preparata koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu. U zavisnosti od indikacije i kombinacije sa drugim supstancama, ovi preparati imaju sledeće ATC oznake

Neželjena dejstva i kontraindikacije[uredi]

Neželjena dejstva uključuju:

Acetlsalicilna kiselina je kontraindikovana u sledećim stanjima:

Probavni sistem[uredi]

Brojna istraživanja su pokazala da upotreba aspirina može povećati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.[77] Iako se aspirin najčešće upotrebljava obložen supstancama koje ne iritiraju probavni sistem, te da se takva primena aspirina često prezentuje u javnosti kao povoljna za stomak; putem jedne studije je dokazano da to nije tako.[77] Kombinacija aspirina sa drugim NSAID lekovima može dalje da poveća ovaj rizik.[77] Koristeći aspirin sa klopidogrelom ili varfarinom može se u znatnoj meri povećati rizik od krvarenja u probavnom sistemu.[78]

Osim enteričnog premaza, puferovanje je glavni drugi metod za umanjivanje problema gastrointestinalnog krvarenja. Ovi agensi bi trebalo da rade putem sprečavanja koncentrovanja aspirina na zidovima želuca. Korisnost puferovanja aspirina nije opšte prihvaćena. Skoro svi agensi koji se koriste u antacidima se mogu koristiti. Na primer u buferinu se koristi MgO. Drugi preparati koriste CaCO3.[79]

Upotreba sa vitaminom C nedavno istraženi metod za zaštitu stomačne obloge. Pokazano je da uzimanje jednakih doza vitamina C i aspirina umanjuje stepen stomačnog oštećenja.[80][81]

Poznato je da deglicirizinovani sladić (engl. deglicirizinated licorice - DGL), ekstrakt popularne biljke sladić, pomaže u olakšavanju simptoma gastritisa. Jedno ispitivanje iz 1979. je pokazalo da doza od 350 mg DGL-a umanjuje količinu gastrointestinalnog krvarenja uzrokovanog sa 750 mg aspirina.[82]

Doza od 500 mg S-adenozil-metionina (SAMe, aminokiseline koja se prirodno javlja u telu) data zajedno sa velikom dozom aspirina (1300 mg) je umanjila količinu oštećenja za 90 % u jednoj studiji.[83]

Ispitivanjima je utvrđeno da za razliku od oralnog aspirina, intravenozne injekcije aspirina ne proizvode primetna histološka oštećenja, i zaključeno je da visoki nivoi salicilata u krvi ne oštećuju gastričnu mukozu.[84]

Centralni nervni sistem[uredi]

Velike doze salicilata, odnosno proizvoda metabolizma aspirina, mogu da uzrokuju tinitus (zujanje u ušima). Ovi rezultati su zasnovani na eksperimentima na miševima. Do toga dolazi putem delovanja arahidonske kiseline i kaskade NMDA receptora.[85]

Rejev sindrom[uredi]

Rejev sindrom je teška bolest koju karakteriše akutna encefalopatija i masna jetra. Može se javiti kod dece ili mlađih osoba kojima je davan aspirin protiv groznice i drugih bolesti ili infekcija. Od 1981. od 1997. godine, 1207 slučajeva Rejevog sindroma je otkriveno u SAD kod pacijenata do 18 godina starosti. Od svih pacijenata, njih 93% je tri sedmice ranije pokazivalo simptome ovog sindroma, uglavnom u vidu respiratornih infekcija, ospica ili dijareje. Kod 81,9% dece, čija ispitivanja su objavljena, bile su pronađene određene količine salicilata.[86] Nakon što su nadležni organi u SAD objavili da postoji veza između Rejevog sindroma i uzimanja aspirina, preduzete su određene mere kojima se sprečava upotreba aspirina kod svih osoba ispod 19 godina koje pokazuju znakove groznice.[6][87]

Osipi i upale[uredi]

Kod manjeg broja osoba, aspirin može izazvati simptome koji upućuju na alergijsku reakciju, uključujući osip, upalu i glavobolju. Uzrok ove reakcije je osetljivost na salicilate i ne spada u prave alergije već je pre svega nemogućnost metabolizma čak i manjih količina acetilsalicilne kiseline, što dovodi do predoziranja.

Ostali efekti[uredi]

Aspirin može da izazove angioedem kod nekih osoba. U jednom ispitivanju, angioedem se pojavio 1 do 6 sati nakon uzimanja aspirina kod nekih pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima. Međutim, uzimanje samog aspirina nije dovelo do angioedema kod ovih pacijenata. Primećeno je da su takvi pacijenti pored aspirina koristili druge nesteroidne antiupalne lekove nakon čega se primetila pojava angioedema.[88]

Aspirin povećava rizik od cerebralnog mikrokrvarenja koja su vidljiva na MRI snimcima kao tamne mrlje sa 5–10 mm u obimu.[89][90]

Aspirin i drugi NSAID lekovi mogu da izazovu hiperkalemiju putem indukovanja hiporenin hipoaldosteronskog stanja inhibicijom sinteze prostaglandina.[91]

Aspirin može uzrokovati produženo krvarenje nakon operacija, čak do 10 dana duže. U jednoj studiji, 30 pacijenata je posmatrano nakon raznih operacija koje su na njima izvedene. Dvadeset od njih je imalo bar još jednu dodatnu neplaniranu operaciju zbog postoperativnog krvarenja.[92] Ova difuzna krvarenja su vezana isključivo sa aspirinom ili u kombinaciji sa drugim lekovima iz grupe NSAID u 19 od 20 slučajeva produženog postoperativnog krvarenja. Prosečno vreme oporavka nakon druge operacije je bilo 11 dana.

Kontraindikacije[uredi]

Aspirin ne bi trebalo da upotrebljavaju osobe koje su alergične na ibuprofen, naproksen i one koje su osetljive na salicilate,[93][94] odnosno uopšte na nesteroidne antiupalne lekove.[95][96] Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente koji imaju astmu i NSAID-om iniciran bronhospazam. Zbog poznatog iritirajućeg uticaja na organe za varenje, osobe sa čirom na želucu, blagim dijabetesom ili gastritisom, pre korištenja aspirina treba da potreže savet lekara.[93][97] Čak i kod osoba bez ovih poteškoća, i dalje postoji rizik od unutrašnjeg krvarenja u probavnom sistemu, ukoliko se aspirin uzima nakon konzumacije alkohola ili varfarina.[93][94] Pacijenti sa hemofilijom ili drugim sličnim problemima ne bi smeli uzimati aspirin.[98] Pored toga, poznato je da aspirin može prouzrokovati hemolitičku anemiju kod osoba koje imaju genetički poremećaj G6PD (deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze).[99] Ne preporučuje se upotreba aspirin tokom denga groznice zbog povećane tendencije krvarenja.[100] Osobe sa bubrežnim bolestima, hiperurihemijom ili gihtom ne bi smele uzimati aspirin, jer on onemogućava bubrege da izbacuju urinsku kiselinu, te bi moglo doći do komplikacija. Aspirin takođe ne bi trebalo davati deci i mlađim osobama protiv prehlade ili simptoma gripa, jer se time povećava rizik od Rejevog sindroma.[101]

Predoziranje[uredi]

Prevelika doza Aspirina ima ozbiljne posledice, i može biti smrtonosna. Toksični efekti[102] su najčešće posledica acidoze, a posledice uključuju:

Predoziranje može biti akutno ili hronično; to jest, osoba može da se predozira uzevši veliku dozu, ili manje doze tokom određenog perioda vremena. Akutno predoziranje ima stopu smrtnosti od 2%. Hronično predoziranje je češće fatalno, sa stopom smrtnosti od 25%. Hronično predoziranje je posebno ozbiljno kod dece.[103]

Lečenje zahteva unošenje aktivnog uglja kako bi se neutralizovala acetilsalicilna kiselina u gastrointestinalnom traktu, nakon čega sledi ispumpavanje stomaka, pa ponovno unošenje aktivnog uglja.[104] Pacijenti se zatim motre najmanje 24 časa, a zatim im se obično intravenozno daje kalijum hlorid protiv hipokalemije (nizak nivo kalijuma), natrijum hidrogenkarbonat kako bi se neutralizovala acidoza i ponovo uspostavi acido-bazna ravnoteža krvi i glukoza kako bi se povratio nivo šećera u istoj.[105][106] Često se vrše analize krvi, da bi se proverili metabolički, salicilični i nivoi šećera u krvi; procene gasova u arterijskoj krvi se vrše radi kontrole postojanja respiratorne alkaloze i metaboličke acidoze. Ukoliko je predoziranje bilo namerno, pacijent se upućuje na psihijatrijski pregled, kao i kod bilo kog drugog pokušaja samoubistva.

Interakcije[uredi]

Poznato je da aspirin ima određena međudejstva s drugim lekovima. Na primjer, acetazolamid i amonijum hlorid mogu pojačati toksične efekte salicilata, dok alkohol pojačava unutrašnja krvarenja povezana s ovim tipovima lekova.[93][94] Poznato je da aspirin zamenjuje brojne lekove na vezivnim mjestima belančevina u krvi, umanjujući delovanje nekih lekova, poput lekova protiv dijabetesa, tolbutamida i hlorpropamida; imunosupresivnih lekova, metotreksata, fenitoina, probenecida, valproinske kiseline, te mnogih nesteroidnih antiupalnih lekovima. Kortikosteroidi takođe mogu umanjiti koncentraciju aspirina. Ibuprofen može da negira antitrombocitni efekat aspirina korišćenog za kardioprotekciju i prevenciju moždanog udara.[107] Farmakološka aktivnost spironolaktona može biti umanjena zbog korištenja aspirina, a poznato je da se aspirin veže umjesto penicilina pri izlučivanju u bubrežnim cevčicama.[108] Aspirin može da inhibira apsorpciju vitamina C.[109][110][111]

Hemija[uredi]

Aspirin je acetilni derivat salicilne kiseline. On je bela, kristalna, slabo kisela supstanca, sa tačkom topljenja oko 138-140 °C.[2] Veoma slabo se rastvara u vodi. Acetilsalicilna kiselina se veoma brzo raspada u rastvoru amonijum acetata i uopšte acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilna je na suvom vazduhu, dok se postepeno hidrolizuje delovanjem vlage iz vazduha na sirćetnu i salicilnu kiselinu. U rastvoru sa alkalnim supstancama, hidroliza se odvija još brže, te se u čistim rastvorima gotovo u potpunosti razlaže na acetate i salicilate.[112]

Sinteza[uredi]

Sinteza aspirina je reakcija esterifikacije. U toj reakciji, salicilnoj kiselini se dodaje acetatni anhidrat, derivat sirćetne kiseline, što uz prisustvo katalizatora 85%-ne fosfatne kiseline (H3PO4) (ponekad se koristi i sumporna kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, sirćetnu kiselinu. Pri samoj reakciji acetatni anhidrat se veže na fenolnu grupu salicilne kiseline (OH-) pretvarajući je u acetil grupu (R-OH → R-OCOCH3). Ovaj način sinteze aspirina se uglavnom koristi u obrazovnim laboratorijama.[113]

Aspirin synthesis.png
Mehanizam reakcije
Acetylsalicylsäure-Synthese.svg

Formulacije koje sadrže visoke koncentracije aspirina često mogu imati miris sirćeta.[114] To je posledica razlaganja aspirina putem hidrolize u vlažnim uslovima na salicilnu i sirćetnu kiselinu.[115] Konstanta disocijacije kiseline (pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5 na temperaturi od 25 °C.[116]

Alternativno, aspirin se može sintetisati reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida, čime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonična kiselina).[117]

Polimorfizam[uredi]

Polimorfizam je osobina supstanci da formiraju više od jedne kristalne strukture, te je važna pri razvoju farmaceutskih sastojaka. Mnogi lekovi dobijaju zakonsko odobrenje samo za jednu kristalnu formu ili polimorf. Dugo vremena je bila poznata samo jedna kristalna struktura aspirina, mada su od 1960-ih postojale indicije o postojanju druge kristalne forme aspirina. Prvu alternativnu kristalnu formu aspirina otkrio je Višvešvar sa saradnicima 2005. godine[118] a više strukturnih detalja je otkrio Andru Bond sa saradnicima[119]. Novi tip kristala je pronađen nakon pokušaja kokristalizacije aspirina i levetiraketama iz zagrejanog acetonitrila. Forma II je stabilna samo na 100 K i pretvara se nazad u formu I na standardnoj (sobnoj) temperaturi. U običnoj formi I, dva salicilna molekula formiraju centrosimetrične dimere kroz acetilne grupe sa (kiselim) metil protonom. U novoj formi II, svaki salicilni molekul formira iste vodonikove veze sa dva susjedna molekula umesto sa jednom. U pogledu vodoničnih veza karboksilne kiseline, oba polimorfa formiraju identične dimerne strukture.

Mehanizam dejstva[uredi]

Otkriće mehanizma delovanja[uredi]

U istraživanju za koje je dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1982, i titulu sera, Džon Vejn (John Vane), koji je tada radio pri Kraljevskom hirurškom koledžu u Londonu, je pokazao 1971. da aspirin suzbija proizvodnju prostaglandina i tromboksana ireverzibilnom inhibicijom ciklooksigenaze, enzima koji učestvuje u proizvodnji prostaglandina i tromboksana. Inhibitorni efekat se postiže acetilovanjem.[120][121][122]

Inhibicija prostaglandina i tromboksana[uredi]

Sposobnost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je posledica njihove nepovratne (ireverzibilne) deaktivacije enzima ciklooksigenaze (COX). Ciklooksigenaza je neophodna za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin deluje kao acetilišuće sredstvo pošto se acetil grupa kovalentno veže za serinski ostatak na aktivnom mjestu COX enzima. Ovo čini aspirin znatno drugačijim od drugih nesteroidnih antiupalnih lekova (poput diklofenaka i ibuprofena), koji su reverzibilni inhibitori (te je njihovo dejstvo moguće povratiti).

Tromboksani su odgovorni za agregaciju trombocita, koji formiraju ugruške krvi, dok su prostaglandini koje proizvode ćelije endotela odovorni za njihovu dezagregaciju. Kako ciklooksigenazu u trombocitima inhibiraju manje doze acetilsalicilne kiseline od doze potrebne za inhibiciju enzima u endotelu, moguća je selektivna inhibicija trombocitnog enzima. Ovo je razlog što preparati acetilsalicilne kiseline koji se koriste u sekundarnoj preveniji infarkta miokarda po pravilu sadrže manje kojičine supstance od antiinflamatornih preparata. Srčani udar je najčešće uzrokovan krvnim ugrušcima, a njihova redukcija unosom malih količina aspirina se smatra efikasnom medicinskom intervencijom. Sporedni efekat ovoga je da se sposobnost zgrušavanja krvi generalno smanjuje, i može doći do povećanog krvarenja.

Aspirin korišten dugoročno u manjim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u krvnim ugrušcima, stvarajući blokirajući efekt na stvaranje krvih ugrušaka. Ovo antiagregaciono svojstvo aspirina omogućavanja njegovu primenu za smanjenje rizika od srčanih udara.[123] Dnevna doza od 40 mg inhibira veliku proporciju tromboksana A2 proizvedenog akutno, a pri tome se sinteza prostaglandina I2 vrlo malo menja.[124]

Prostaglandini su lokalni hormoni, proizvedeni u krvi, i imaju različite efekte u telu, uključujući prenos informacija o bolu u mozak, modulaciju hipotalamičkog centra za termoregulaciju, zapaljenjske reakcije, agregaciju i dezagregaciju trombocita. Prostaglandini oblažu sluzokožu, uključujući i sluzokožu želuca, sa čime je povezano i oštećenje želudačne sluzokoće prilikom primene acetilsalicilne kiseline (i drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova).[4]

Inhibicija ciklooksigenaze (COX-1 i COX-2)[uredi]

Skorija istraživanja su pokazala da postoje barem dve različite vrste ciklooksigenaza: COX-1 i COX-2. COX-1 je odgovorna za nastanak zapaljenske reakcije, dok COX-2 učestvuje u sintezi prostaglandina sluzokože želuca. Aspirin inhibira obe. Noviji lekovi pod nazivom COX-2 selektivni inhibitori su razvijeni da inhibiraju samo COX-2, u nadi da će ovo umanjiti gastrointestinalna neželjena dejstva.[5]

Međutim, neki od selektivnih COX-2 inhibitora, poput leka Vajoksa, su nedavno povučeni sa tržišta, nakon što je utvrđeno da oni povećavaju rizik od srčanog udara. Pošto se gubi zaštitni antiagregacijski efekt prostaciklina (PGI2), ujedno se povećava rizik od trombova i s njim povezanih srčanih udara. Pošto trombociti nemaju vlastitu DNK, oni ne mogu ponovno sintetisati novu ciklooksigenazu kad jednom aspirin nepovratno inhibira enzim, što se značajno razlikuje od delovanja reverzibilnih (povratnih) inhibitora.

Drugi mehanizmi[uredi]

Pokazano je da aspirin ima još najmanje tri druga načina delovanja. On razdvaja oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama hrskavičastog tkiva i ćelija jetre, putem difuznog dejstva iz prostora unutar ćelijske membrane kao nosilac protona nazad u matricu mitohondrija, gde se ponovno jonizuje i otpušta protone.[125] Ukratko, aspirin hvata i prenosi protone. Kada se daju veće doze aspirina, on može ponekad da izazove povišenu temperaturu zbog otpuštanja toplote iz lanca prenosa elektrona, što je suprotan efekt od onog kada se daju manje doze aspirina. Pored toga, aspirin indukuje pravljenje NO-radikala u telu, što je dokazano kod miševa, te daje nezavisan mehanizam smanjenja upala. Ovo umanjuje adheziju leukocita je važan korak u imunskom odgovoru na infekcije; međutim, trenutno ne postoje dovoljni dokazi koji pokazuju da aspirin pomaže u borbi protiv infekcije.[126] Najnovije objavljeni podaci ukazuju da salicilna kiselina i njeni derivati menjaju (moduliraju) signale kroz NF-κB (NF-kappaB) aktivaciju. NF-kappaB je kompleks faktora transkripcije, koji igra središnju ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući i upalne procese.[127]

Efekti na hipotalamusno-hipofizno-adrenalnu osovinu[uredi]

Aspirin, poput drugih lekova koji utiču na sintezu prostaglandina, ima dalekosežne efekte hipofizu, što indirektno utiče na brojne druge hormonske i fiziološke funkcije. Efekti na hormone rasta, prolaktin,[128] i TSH (sa relevantnim efektom na T3 i T4) su direktno uočeni.[129] Aspirin umanjuje dejstvo vazopresina[130] i uvećava uticaj naloksona[131] nakon sekrecije ACTH и кортизола посредством хипоталамусно-хипофизно-адреналне осе (HPA ose). Smatra se da do toga dolazi putem interakcije sa endogenim prostaglandinima i njihovom ulogom u regulaciji HPA ose.[130]

Farmakokinetika[uredi]

Salicilna kiselina je slaba kiselina i veoma malo se jonizuje u stomaku nakon oralne upotrebe. Acetilsalicilna kiselina se veoma slabo rastvara u kiseloj sredini u probavnom sistemu, što može usporiti njenu apsorpciju u visokim dozama za 8 do 24 sata. Pored činjenice da je pH vrednost u tankim crevima još viša, tu se aspirin mnogo brže apsorbuje zbog veće površine apsorpcije. Zbog slabe rastvorljivosti pri većim dozama, njegova koncentracija u krvnoj plazmi može rasti i 24 sata nakon primene.[132][133][134]

Od 50% do 80% salicilata u krvi se veže za belančevine dok ostatak ostaje aktivan, u jonizovanom stanju. Vezivanje za belančevine je zavisno od koncentracije. Zasićenost vezivnih mesta daje više slobodnih salicilata te se time povećava otrovnost. Zapremina distribucije u organizmu iznosi 0,1 do 0,2 l/kg. Acidoza povećava zapreminu distribucije jer se time olakšava ulazak salicilata u tkiva.[134] Oko 80% terapeutske doze salicilne kiseline se metabolizuje u jetri.

Konjugacijom sa glicinom formira se saliciluronska kiselina ((2-hidroksibenzamido)acetatna kiselina), a sa glukuronskom kiselinom formira se salicil-acil i fenolski glukuronid. Ovi metabolički putevi imaju ograničeni kapacitet. Manje količine salicilne kiseline se takođe hidroksiluju u gentisinsku kiselinu. Sa velikim dozama salicilata, kinetika se menja iz prvog reda u nulti red, sa zasićenjem metaboličkih puteva izlučivanje preko bubrega postaje sve važnije.[134]

Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se izlučuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega) i to 75% u vidu saliciluronska kiseline, 10% kao slobodna salicilna kiselina, 10% kao salicilni fenol, 5% kao acil glukuronidi i manji deo (manje od 1%) kao gentisinska kiselina.[135] Kada se koriste manje doze aspirina (manje od 250 mg kod odrasle osobe), svi metabolički putevi funkcionišu prvim redom kinetike, uz poluvreme eliminacije od 2 do 4,5 sata.[136][137] Kada se primene veće doze salicilata (veće od 4 g), poluvreme eliminacije postaje mnogo duže (15 do 30 sati)[138] jer se metabolički putevi biotransformacije zasićuju zbog formiranja salicilurinske kiseline i salicilnih fenola,[139] izlučivanje putem bubrega (renalno) postaje veoma bitno kada metabolički putevi postanu zasićeni, jer su ekstremno osetljivi na promjene u pH vrednosti urina. Ispitivanja su pokazala da se bubrežna funkcija pojačava od 10 do 20 puta kada se pH vrednost urina poveća sa 5 na 8. Korištenje urinarne alkanizacije se bazira na ovom specifičnom aspektu izlučivanja salicilata.[140]

Istorija otkrića[uredi]

Bela vrba (Salix alba) je prirodni izvor salicilne kiseline

Hipokrat, grčki lekar po kome je nazvana Hipokratova zakletva, je pisao u 5. veku p. n. e. o gorkom prahu ekstrahovanom iz kore vrbe, koji olakšava bolove i umanjuje groznicu.[141] Ovaj lek se takođe pominje u spisima iz antičkog Sumera, Egipta i Asirije. Američki indijanci su ga koristili za glavobolju, groznicu, bolove u mišićima i reumatizam. Prečasni Edvard Stoun, župnik iz Čipling Nortona u Oksfordširu, Engleska, je zapazio 1763. godine da je kora vrbe efektivna u ublažavanju groznice.

Aktivni ekstrakt kore, nazvan salicin po latinskom imenu za belu vrbu (Salix alba), je izolovao 1828. Henri Leru, francuski farmaceut. Italijanski hemičar Rafaele Pirija je zatim uspeo da izdvoji kiselinu u svom čistom obliku. Salicin zapravo predstavlja salicilnu kiselinu (IUPAC ime je 2-hidroksibenzojeva kiselina). On je visoko kiseo kada je u zasićenom rastvoru sa vodom (pH = 2,4). Ovu hemikaliju su takođe izolovali iz cveta суручице (rod Filipendula, ranije klasifikovan u Spiraea) nemački istraživači 1839. godine. Mada je njihov ekstrakt bio unekoliko efektivan, takođe je uzrokovao digestivne probleme poput iritiranog stomaka i dijareje, pa čak i smrt ako bi se konzumirao u velikim dozama.

Francuski hemičar Čarls Frederik Gerhardt je prvi napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853. godine. U toku njegovog ispitivanja i proučavanja sinteze i svojstava različitih kiselih anhidrida, pomešao je acetil hlorid sa natrijumovim solima salicilne kiseline (natrijum salicilat). Usledila je burna reakcija a rezultujuća tečnost je brzo stvrdnula.[142] Pošto u to vreme (1853.) nije bila poznata strukturalna teorija, Gerhardt je dobijenu supstancu nazvao salicil-acetni anhidrid (nem. wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Ova sinteza aspirina je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt opisao u svojim proučavanjima o anhidridima, ali je nije dalje razvijao.

Šest godina kasnije, 1859, fon Gilm uspijeva da dobije analitički čistu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazivao acetilisana salicilna kiselina) putem reakcije salicilne kiseline i acetil hlorida.[143] Godine 1869, naučnici Šroder, Prinzhorn i Kraut ponavljaju sinteze koje su izveli Gerhardt (sa natrijum salicilatom) i fon Gilm (sa salicilnom kiselinom), te zaključuju da obe reakcije daju istu supstancu - acetilsalicilnu kiselinu. Oni su takođe prvi koji su pravilno prikazali strukturu aspirina sa acetilnom funkcionalnom grupom povezanom na fenolni atom kiseonika.[144]

Oglas iz 1923.
Oglas za aspirin, heroin, licetol i salofen

Istraživač firme Bajer iz Nemačke je 1897. derivatizovao hidroksilnu funkcionalnu grupu u salicilnoj kiselini acetilnom grupom (formirajući acetilni estar) što je u velikoj meri smanjilo negativne efekte.[10] Ovo je bio prvi sintetički lek, a ne kopija prirodne supstance, što je označilo početak farmaceutske industrije.[145] Ko je ovo zapravo uradio je kontroverzno pitanje. Zvanično se tvrdi da je izumitelj aspirina Feliks Hofman. Sa druge strane, Artur Ajhengrin je 1949. godine tvrdio da je on planirao i rukovodio sintezom aspirina, dok je Hofmanova uloga bila samo početna laboratorijska sinteza koristeći Ajhengrinov proces, i ništa više. Ajhengrinovu verziju su istoričari i hemičari ignorisali do 1999, kada je Volter Snajder iz Odseka za farmaceutske nauke Univerziteta Stratklajd u Glazgovu ponovo proučio slučaj, i došao do zaključka da je Ajhengrinov navod bio uverljiv i ispravan, i da Ajhengrin treba da preuzme zasluge za otkriće aspirina. Bajer, međutim, i dalje ne prihvata ovu teoriju. Ajhengrin je po poreklu bio jevrej i firma Bajer je spadala u konzorcijum IG Farben (koji je proizvodio Ciklon B, gas korišćen u koncentracionim logorima). Ajhengrin je i sam završio u koncentracionom logoru Terezijenštat, ali je pre nego što su ga prebacili u Aušvic, oslobodili su ga Amerikanci. Pretpostavlja se da su nacisti, vršeći arijarizaciju nemačkih izuma kao izumitelja naveli Hofmana.

Sve do 1970-ih, mehanizam delovanja aspirina i sličnih lekova nije bio rasvetljen.

Istorija imena „aspirin“[uredi]

Ime „aspirin“ je sastavljeno od: a - od acetline grupe, spir - od spiraea cvetam, i in - uobičajeni završetak imena lekova u to vreme.[146] Bajer je registrovao ovo ime kao robnu marku 6. marta, 1899. Popularnost aspirina je rasla tokom prve polovine 20. veka, da bi nakon uspešnog korištenja aspirina tokom izbijanja pandemije španskog gripa 1918. godine i profitabilnosti njegove proizvodnje, naglo narasla konkurencija u proizvodnji preparata na bazi aspirina, naročito kada je 1917. godine istekao američki patent na aspirin u posjedu Bajera.[145]

Lagani pad u popularnosti aspirina usledio je nakon što je na tržište pušten paracetamol (acetaminofen) 1956. godine i ibuprofen 1969. godine.[145] Tokom 1960-ih i 1970-ih, Džon Van i drugi naučnici su otkrili osnovni mehanizam delovanja aspirina. Klinički testovi i druge studije u periodu od 1960-ih do 1980-ih su dokazale efikasnost aspirina kao leka protiv koagulacije krvi i sredstva za smanjenje rizika od bolesti izazvanih krvnim ugrušcima.[145] Prodaja i potrošnja aspirina je ponovno značajno povećana u poslednjoj deceniji 20. veka i snažno se nastavila u 21. veku, zahvaljujući široko rasprostranjenoj upotrebi aspirina kao preventivnog leka od infarkta i moždanog udara.[145]

Trgovačke marke[uredi]

Kao deo ratne odštete koja je određena poraženoj Nemačkoj nakon Prvog svetskog rata mirom u Versaju 1919. godine, aspirin (zajedno sa heroinom) je izgubio status zaštićene trgovačke marke u Francuskoj, Rusiji, Ujedinjenom Kraljevstvu i SAD, gde dobija generičko ime te se može pisati s malim početnim slovom.[147] Saveznici oduzeli i prodali Bajerovu stranu imovinu. Pravo da koristi ime „aspirin“ u SAD (zajedno sa svim ostalim Bajerovim robnim markama) je od američke vlade kupila firma Sterling (Sterling Drug, Inc) 1918. godine. Čak i pre nego što je patent za lek istekao 1917, Bajer nije mogao da spreči rivale da kopiraju formulu i koriste ime, pa sa preplavljenim tržištem, javnost nije znala da aspirin ne dolazi od samo jednog proizvođača. Sterling kasnije nije uspeo da spreči presudu Federalnog suda SAD iz 1921, po kojoj je „aspirin“ postao generička robna marka.

Danas je reč „aspirin“ generički naziv u Australiji, Argentini, Ujedinjenom Kraljevstvu, Francuskoj, Indiji, Irskoj, Novom Zelandu, Pakistanu, Filipinima, Južnoj Africi i SAD.[148][149][150][151] Aspirin je ostao zaštićena trgovačka marka Bajera u Nemačkoj, Kanadi, Meksiku i 80 drugih zemalja, gde se aspirin piše sa velikim početnim slovom, te se obavezno mora staviti kao referenca na sve proizvode na bazi acetilsalicilne kiseline koje proizvodi i distribuira Bajer[152][153].

Reference[uredi]

  1. ^ Acetylsalicylic acid na chemicalland21.com
  2. 2,0 2,1 2,2 Safety data for acetylsalicylic acid
  3. ^ ChemSpider baza podataka
  4. 4,0 4,1 Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). „Chapter 28:08.04.24 Salicylates”. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11. izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0071422803. 
  5. 5,0 5,1 Warner TD, Mitchell JA. et al., Cyclooxygenase-3 (COX-3): filling in the gaps toward a COX continuum?, Proc Natl Acad Sci U S a, vol.99, 21.izd. pp. 13371-3
  6. 6,0 6,1 Macdonald S. (2002), Aspirin use to be banned in under 16 year olds, BMJ 325 (7371): 988.
  7. ^ Lewis H. D. et al., Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study, The New England journal of medicine, volume 309, 7. izd.. (1983). pp. 396-403.
  8. ^ Julian D. G., D. A. Chamberlain, S. J. Pocock: A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial, BMJ, volume 313, 7070. izd., British Medical Journal. pp. 1429-1431
  9. ^ Krumholz Harlan M. et al.: Aspirin in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in Elderly Medicare Beneficiaries : Patterns of Use and Outcomes, volume 92, 10. izd., Circulation. pp. 2841-2847
  10. 10,0 10,1 BMJ (Clinical research ed.). 321 (7276): 1591—1594. 2000. PMC 1119266Slobodan pristup. PMID 11124191 //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1119266.  |first1= zahteva |last1= u Authors list (pomoć); Nedostaje ili je prazan parametar |title= (pomoć)
  11. ^ The use of aspirin
  12. ^ Gaciong (2003). „The real dimension of analgesic activity of aspirin”. Thrombosis research. 110 (5–6): 361—364. PMID 14592563. doi:10.1016/j.thromres.2003.08.009. 
  13. 13,0 13,1 Hersh, E.; Moore, P.; Ross, G. (2000). „Over-the-counter analgesics and antipyretics: A critical assessment”. Clinical Therapeutics. 22 (5): 500—548. PMID 10868553. doi:10.1016/S0149-2918(00)80043-0. 
  14. ^ Zhang WY, Po AL (1997). „Do codeine and caffeine enhance the analgesic effect of aspirin?--A systematic overview”. J Clin Pharm Ther. 22 (2): 79—97. PMID 9373807. 
  15. ^ Cooper; Engel, J.; Ladov, M.; Precheur, H.; Rosenheck, A.; Rauch, D. (1982). „Analgesic efficacy of an ibuprofen-codeine combination”. Pharmacotherapy. 2 (3): 162—167. PMID 6763202. 
  16. ^ Li, Zhang; Wan Po A. (1998). „Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review”. British journal of obstetrics and gynaecology. 105 (7): 780—789. PMID 9692420. doi:10.1111/j.1471-0528.1998.tb10210.x. 
  17. ^ Cook; O'Connor, P. J.; Eubanks, S. A.; Smith, J. C.; Lee, M. (1997). „Naturally occurring muscle pain during exercise: assessment and experimental evidence”. Medicine and science in sports and exercise. 29 (8): 999—1012. PMID 9268956. doi:10.1097/00005768-199708000-00004. 
  18. ^ Gliottoni; Motl, R. W. (2008). „Effect of caffeine on leg-muscle pain during intense cycling exercise: possible role of anxiety sensitivity”. International journal of sport nutrition and exercise metabolism. 18 (2): 103—115. PMID 18458355. 
  19. ^ Motl; O'Connor, P. J.; Dishman, R. K. (2003). „Effect of caffeine on perceptions of leg muscle pain during moderate intensity cycling exercise”. The journal of pain : official journal of the American Pain Society. 4 (6): 316—321. PMID 14622688. doi:10.1016/S1526-5900(03)00635-7. 
  20. ^ Barlas, P.; Craig, J.; Robinson, J.; Walsh, D.; Baxter, G.; Allen, J. (2000). „Managing delayed-onset muscle soreness: Lack of effect of selected oral systemic analgesics”. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 81 (7): 966—972. PMID 10896014. doi:10.1053/apmr.2000.6277. 
  21. ^ Aukerman G, Knutson D, Miser WF, (2002): Management of the acute migraine headache, Am Fam Phys, vol. 66, 11. izd. pp. 2123-30
  22. ^ Barkin Robert (2001), Acetaminophen, Aspirin, or Ibuprofen in Combination Analgesic Products, American Journal of Therapeutics, vol. 8, 6. izd. pp. 433-42
  23. ^ HM. Krumholz, Radford MJ, Ellerbeck EF, Hennen J, Meehan TP, Petrillo M, Wang Y, Kresowik TF, Jencks SF: Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly Medicare beneficiaries. Patterns of use and outcomes, Circulation, vol. 92, 10. izd. pp. 2841-7
  24. ^ Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. (2008): The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease, Br Med J, vol.337, str.a1840
  25. ^ E. Mujicic, M. Kulic, F.Kucukalic, S.Straus, E. Donlic: Aspirin therapy and postoperative bleeding after coronary artery by pass grafting, Cardiac Surgery Clinic, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, 2009
  26. ^ Tfelt-Hansen P. (2008). „Triptans vs Other Drugs for Acute Migraine. Are There Differences in Efficacy? A Comment”. Headache. 48 (4): 601—605. 
  27. ^ Lampl C, Voelker M, Diener HC (2007). „Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms”. J Neurol. 254 (6): 705—712. 
  28. 28,0 28,1 Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. (2004). „The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study”. Cephalalgia. 25 (10): 776—787. 
  29. ^ HC, Diener; V, Pfaffenrath; L, Pageler; et al. (2004). „Efficacy and safety of 1,000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms”. Cephalalgia. 24 (11): 947—54. 
  30. ^ J, Goldstein; SD, Silberstein; JR, Saper; et al. (2006). „Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study”. Headache. 46 (3): 444—53. 
  31. ^ J, Goldstein; SD, Silberstein; JR, Saper; et al. (2005). „Acetaminophen, aspirin, and caffeine versus sumatriptan succinate in the early treatment of migraine: results from the ASSET trial”. Headache. 45 (8): 973—82. 
  32. 32,0 32,1 Martínez-Martín, P.; Raffaelli E, E.; Titus, F.; Despuig, J.; Fragoso, Y. D.; Díez-Tejedor, E.; Liaño, H.; Leira, R.; et al. (2001). „Efficacy and safety of metamizol vs. Acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicentre study”. Cephalalgia : an international journal of headache. 21 (5): 604—610. PMID 11472387. doi:10.1046/j.1468-2982.2001.00216.x. 
  33. 33,0 33,1 Steiner, T. J.; Lange, R.; Voelker, M (2003). „Aspirin in episodic tension-type headache: placebo-controlled dose-ranging comparison with paracetamol”. Cephalalgia : an international journal of headache. 23 (1): 59—66. PMID 12534583. doi:10.1046/j.1468-2982.2003.00470.x. 
  34. ^ Nebe, J.; Heier, Diener (1995). „Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo”. Cephalalgia : an international journal of headache. 15 (6): 531—535. PMID 8706118. doi:10.1046/j.1468-2982.1995.1506531.x. 
  35. ^ R, Migliardi J.., Armellino; Friedman; Gillings; Beaver (1994). „Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache”. Clinical pharmacology and therapeutics. 56 (5): 576—586. PMID 7955822. doi:10.1038/clpt.1994.179. 
  36. ^ „Aspirin and Migraine”. National Headache Foundation. Приступљено 28. 03. 2011. 
  37. ^ K.A. Fackelmann (17. 02. 1990). „Low dose of aspirin keeps migraine away”. Science News. Архивирано из оригинала на датум 11. 07. 2012. Приступљено 28. 03. 2011. 
  38. ^ Dalessio. D.J. (17. 02. 1990). „Aspirin prophylaxis for migraine”. JAMA, The Journal of the American Medical Association. ISSN 0098-7484. Приступљено 28. 03. 2011. 
  39. ^ Hennekens, Charles H.; Buring, Julie E.; Peto, Richard (1990). „Low-dose aspirin for migraine prophylaxis”. JAMA, The Journal of the American Medical Association. ISSN 0098-7484. Приступљено 28. 03. 2011. 
  40. 40,0 40,1 40,2 C, Baigent; L, Blackwell; R, Collins; et al. (2009). „Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials”. Lancet. 373 (9678): 1849—60. PMC 2715005Slobodan pristup. PMID 19482214. doi:10.1016/S0140-6736(09)60503-1. 
  41. ^ Wolff T, Miller T, Ko S (2009). „Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force”. Ann. Intern. Med. 150 (6): 405—10. PMID 19293073. 
  42. ^ US Preventive Services Task Force (2009). „Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement”. Ann. Intern. Med. 150 (6): 396—404. PMID 19293072. 
  43. 43,0 43,1 Bachert, C.; Chuchalin, A.; Eisebitt, R.; Netayzhenko, V.; Voelker, M. (2005). „Aspirin compared with acetaminophen in the treatment of fever and other symptoms of upper respiratory tract infection in adults: a multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, 6-hour dose-ranging study”. Clinical therapeutics. 27 (7): 993—1003. PMID 16154478. doi:10.1016/j.clinthera.2005.06.002. 
  44. ^ Eccles, R.; Loose, I.; Jawad, M.; Nyman, L. (2003). „Effects of acetylsalicylic acid on sore throat pain and other pain symptoms associated with acute upper respiratory tract infection”. Pain medicine (Malden, Mass.). 4 (2): 118—124. PMID 12873261. doi:10.1046/j.1526-4637.2003.03019.x. 
  45. 45,0 45,1 45,2 National Heart Foundation of Australia (RF/RHD guideline development working group) and the Cardiac Society of Australia and New Zealand (2006). „Diagnosis and management of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease in Australia. An evidence-based review” (PDF). National Heart Foundation of Australia. str. 33—37. Arhivirano iz originala (PDF) na datum 08. 03. 2013. Pristupljeno 09. 05. 2011. 
  46. ^ Karademir; Oğuz, D.; Senocak, F.; Ocal, B.; Karakurt, C.; Cabuk, F. (2003). „Tolmetin and salicylate therapy in acute rheumatic fever: Comparison of clinical efficacy and side-effects”. Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society. 45 (6): 676—679. PMID 14651540. 
  47. ^ Singh; Chugh, J. C.; Shembesh, A. H.; Ben-Musa, A. A.; Mehta, H. C. (1992). „Hepatotoxicity of high dose salicylate therapy in acute rheumatic fever”. Annals of tropical paediatrics. 12 (1): 37—40. PMID 1376585. 
  48. ^ Hashkes; Tauber, T.; Somekh, E.; Brik, R.; Barash, J.; Mukamel, M.; Harel, L.; Lorber, A.; et al. (2003). „Naproxen as an alternative to aspirin for the treatment of arthritis of rheumatic fever: a randomized trial”. The Journal of pediatrics. 143 (3): 399—401. PMID 14517527. doi:10.1067/S0022-3476(03)00388-3. 
  49. ^ Hsieh KS, Weng KP, Lin CC, Huang TC, Lee CL, Huang SM (2004). „Treatment of acute Kawasaki disease: aspirin's role in the febrile stage revisited”. Pediatrics. 114 (6): e689—93. PMID 15545617. doi:10.1542/peds.2004-1037. 
  50. ^ Krumholz, HM; MJ, Radford; EF, Ellerbeck; J, Hennen; TP, Meehan; M, Petrillo; Y, Wang; TF, Kresowik; Jencks, SF. (1995). „Aspirin in the treatment of acute myocardial infarction in elderly Medicare beneficiaries. Patterns of use and outcomes”. Circulation. 92 (10): 2841—7. PMID 7586250. 
  51. ^ ISIS-2 Collaborative group (1988). „Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2”. Lancet. 2 (2): 349—60. PMID 2899772. 
  52. ^ Mallinson, T (2010). „Myocardial Infarction”. Focus on First Aid (15): 15. 
  53. ^ „Loke and Dery: Air Travel and Venous Thrombosis: How Much Help Might Aspirin Be?”. Medscape.com. 2002. Pristupljeno 11. 05. 2011. 
  54. ^ Chew EY, Williams GA, Burton TC, Barton FB, Remaley NA, Ferris FL (1992): Aspirin effects on the development of cataracts in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 16, Arch Ophthalmol, vol.110, 3. izd. pp. 339-42
  55. ^ Bosetti, et al. (2006): Aspirin and the risk of prostate cancer, Eur J Cancer Prev, vol.15, 1. izd. pp. 43-5
  56. ^ Schernhammer et al. (2004): A Prospective Study of Aspirin Use and the Risk of Pancreatic Cancer in Women, J Natl Cancer Inst, 2004, vol.96, 1. izd. pp. 22-28
  57. ^ Larsson SC, Giovannucci E, Bergkvist L, Wolk A (2006): Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., vol. 15, 12 izd. pp. 2561-4
  58. ^ Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW (1991). „Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer”. New England Journal of Medicine. 325 (23): 1593—6. PMID 1669840. doi:10.1056/NEJM199112053252301. 
  59. ^ Baron; Cole, BF; Sandler, RS; Haile, RW; Ahnen, D; Bresalier, R; McKeown-Eyssen, G; Summers, RW; Rothstein, R; et al. (2003). „A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas”. N Engl J Med. 348 (10): 891—9. PMID 12621133. doi:10.1056/NEJMoa021735. 
  60. ^ Chan; Giovannucci, EL; Schernhammer, ES; Colditz, GA; Hunter, DJ; Willett, WC; Fuchs, CS; et al. (2004). „A Prospective Study of Aspirin Use and the Risk for Colorectal Adenoma”. Ann Intern Med. 140 (3): 157—66. PMID 14757613. 
  61. ^ Chan; Giovannucci, EL; Meyerhardt, JA; Schernhammer, ES; Curhan, GC; Fuchs, CS; et al. (2005). „Long-term Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Risk of Colorectal Cancer”. JAMA. 294 (8): 914—23. PMC 1550973Slobodan pristup. PMID 16118381. doi:10.1001/jama.294.8.914. 
  62. ^ Peter M Rothwell; Wilson, Michelle; Carl-Eric Elwin; Norrving, Bo; Algra, Ale; Charles P Warlow; Tom W Meade (2010). „Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials”. The Lancet. 376 (9754): 1741—1750. doi:10.1016/S0140-6736(10)61543-7. 
  63. ^ „Aspirin may help fight colon cancer - USATODAY.com”. Yourlife.usatoday.com. Pristupljeno 09. 11. 2011. 
  64. ^ Akhmedkhanov; Toniolo, P; Zeleniuch-Jacquotte, A; Koenig, KL; Shore, RE; et al. (2002). „Aspirin and lung cancer in women”. Br J cancer. 87 (11): 1337—8. PMC 2364276Slobodan pristup. PMID 12085255. doi:10.1038/sj.bjc.6600370. 
  65. ^ KB, Moysich; RJ, Menezes; A, Ronsani; et al. (2002). „Regular aspirin use and lung cancer risk”. BMC Cancer. 2: 31. PMC 138809Slobodan pristup. PMID 12453317. doi:10.1186/1471-2407-2-31.  Free full text
  66. 66,0 66,1 Jayaprakash, Vijayvel; RJ, Menezes; MM, Javle; SE, McCann; JA, Baker; ME, Reid; N, Natarajan; KB, Moysich (2006). „Regular aspirin use and esophageal cancer risk”. Int J Cancer. 119 (1): 202—7. PMID 16450404. doi:10.1002/ijc.21814. 
  67. ^ Bosetti; Talamini, R; Franceschi, S; Negri, E; Garavello, W; La Vecchia, C; et al. (2003). „Aspirin use and cancers of the upper aerodigestive tract”. Br J Cancer. 88 (5): 672—74. PMC 2376339Slobodan pristup. PMID 12618872. doi:10.1038/sj.bjc.6600820. 
  68. ^ Wolff; Saukkonen, K; Anttila, S; Karjalainen, A; Vainio, H; Ristimäki, A; et al. (15. 11. 1998). „Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma”. Cancer Research. 58 (22): 4997—5001. PMID 9823297. 
  69. ^ Imaeda A. et. al. (2009): Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome, Journal of Clinical Investigation
  70. ^ Crosby J., Tobiassen (2006): Veterinary Questions and Answers, About.com
  71. ^ Cambridge H, Lees P, Hooke RE, Russell CS (1991): Antithrombotic actions of aspirin in the horse, Equine Vet J, vol. 23, 2. izd. pp. 123-7
  72. ^ Lappin 2001, str. 160.
  73. ^ Dorsch MP, Lee JS, Lynch DR, Dunn SP, Rodgers JE, Schwartz T, Colby E, Montague D, Smyth SS (2007). „Aspirin Resistance in Patients with Stable Coronary Artery Disease with and without a History of Myocardial Infarction”. Ann Pharmacother. 41 (May): 737. PMID 17456544. doi:10.1345/aph.1H621. 
  74. ^ Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, Buchanan MR (2008). „Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis”. BMJ. 336 (7637): 195—8. PMC 2213873Slobodan pristup. PMID 18202034. doi:10.1136/bmj.39430.529549.BE. 
  75. ^ Pignatelli P, Di Santo S, Barillà F, Gaudio C, Violi F (2008). „Multiple anti-atherosclerotic treatments impair aspirin compliance: effects on aspirin resistance”. J. Thromb. Haemost. 6 (10): 1832—4. PMID 18680540. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.03122.x. 
  76. 76,0 76,1 British National Formulary (45 izd.). British Medical Journal and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2003. 
  77. 77,0 77,1 77,2 HT, Sørensen; L, Mellemkjaer; WJ, Blot; et al. (2000). „Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin”. Am. J. Gastroenterol. 95 (9): 2218—24. PMID 11007221. doi:10.1111/j.1572-0241.2000.02248.x. 
  78. ^ Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S, et al. (2007). „Drug drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding”. CMAJ. 177 (4): 347—51. PMC 1942107Slobodan pristup. PMID 17698822. doi:10.1503/cmaj.070186. 
  79. ^ „General Chemistry Online: FAQ: Acids and bases: What is the buffer system in buffered aspirin?”. Antoine.frostburg.edu. Pristupljeno 11. 05. 2011. 
  80. ^ Dammann; et al. (2004). „Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects”. Aliment Pharmacol Ther (19): 367—74. 
  81. ^ Konturek; Kania, J; Hahn, EG; Konturek, JW; et al. (2006). „Ascorbic acid attenuates aspirin-induced gastric damage: role of inducible nitric oxide synthase”. J Physiol Pharmacol. 57 Su (5): 125—136. PMID 17218764. 
  82. ^ Reese; et al. (1979). „Effect of deglycyrrhinized liquorice on gastric mucosal damage by aspirin”. Scand J Gastroenterol (14): 605—07. 
  83. ^ Laudanno; et al. (1984). „Prostaglandin E1 (misoprostol) and S-adenosylmethionine in the prevention of hemorrhagic gastritis induced by aspirin in the human. Endoscopic, histologic and histochemical study”. Acta Gastroenterol Latinoam (14): 289—93. 
  84. ^ Kevin J. Ivey, Douglas B. Paone and William J. Krause, Digestive Diseases and Sciences 25, 97-99, doi:10.1007/BF01308304. Acute effect of systemic aspirin on gastric mucosa in man
  85. ^ Guitton MJ, Caston J, Ruel J, Johnson RM, Pujol R, Puel JL (2003). „Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors”. J. Neurosci. 23 (9): 3944—52. PMID 12736364. 
  86. ^ Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB (1999). „Reye's syndrome in the United States from 1981 through 1997”. N. Engl. J. Med. 340 (18): 1377—82. PMID 10228187. doi:10.1056/NEJM199905063401801. 
  87. ^ NHS Choices: Reye's syndrome. Last reviewed: 16 December 2008 http://www.nhs.uk/conditions/Reyes-syndrome/Pages/Introduction.aspx
  88. ^ Berges-Gimeno MP & Stevenson DD (2004). „Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced reactions and desensitization”. J Asthma. 41 (4): 375—84. PMID 15281324. doi:10.1081/JAS-120037650. 
  89. ^ Vernooij MW, Haag MD, der Lugt A, Hofman A, Krestin GP, Stricker BH, Breteler MM (2009). „Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study”. Arch Neurol. 66 (6): 714—20. PMID 19364926. doi:10.1001/archneurol.2009.42. 
  90. ^ PB, Gorelick (2009). „Cerebral microbleeds: evidence of heightened risk associated with aspirin use”. Arch Neurol. 66 (6): 691—3. PMID 19506128. doi:10.1001/archneurol.2009.85. 
  91. ^ Medical knowledge self-assessment program for students 4, By American College of Physicians, Clerkship Directors in Internal Medicine, Nephrology 227, Item 29
  92. ^ Scher, K. S. (1996). „Unplanned reoperation for bleeding”. Am Surg. 62 (1): 52—55. PMID 8540646. 
  93. 93,0 93,1 93,2 93,3 „Aspirin information from Drugs.com”. Drugs.com. Pristupljeno 08. 05. 2008. 
  94. 94,0 94,1 94,2 „Aspirin information” (PDF). FDA. Pristupljeno 12. 11. 2013. 
  95. ^ M, Raithel; HW, Baenkler; A, Naegel; et al. (2005). „Significance of salicylate intolerance in diseases of the lower gastrointestinal tract” (PDF). J. Physiol. Pharmacol. 56 Su: 89—102. PMID 16247191. 
  96. ^ Senna GE, Andri G, Dama AR, Mezzelani P, Andri L (1995). „Tolerability of imidazole salycilate in aspirin-sensitive patients”. Allergy Proc. 16 (5): 251—4. PMID 8566739. doi:10.2500/108854195778702675. 
  97. ^ „PDR Guide to Over the Counter (OTC) Drugs”. Pristupljeno 27. 09. 2017. 
  98. ^ mercksource
  99. ^ Livingstone 1985.
  100. ^ „Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Information for Health Care Practitioners” (PDF). Pristupljeno 28. 04. 2008. 
  101. ^ MacDonald
  102. ^ Amdur MO, Doull J, Klaassen CD (2001). Cassarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons (6 izd.). New York: McGraw-Hill, Inc. ISBN 0071347216. 
  103. ^ Gaudreault P, Temple AR, Lovejoy FH Jr (1982). „The relative severity of acute versus chronic salicylate poisoning in children: a clinical comparison”. Pediatrics. 70 (4): 566—9. PMID 7122154. 
  104. ^ Marx 2006, str. 2242.
  105. ^ Morra P, Bartle WR, Walker SE, Lee SN, Bowles SK, Reeves RA (1996). „Serum concentrations of salicylic acid following topically applied salicylate derivatives”. Ann. Pharmacother. 30 (9): 935—40. PMID 8876850. 
  106. ^ Baselt 2008, str. 22-5.
  107. ^ „Information for Healthcare Professionals: Concomitant Use of Ibuprofen and Aspirin”. FDA. U.S. Department of Health & Human Services. 2006. Pristupljeno 22. 11. 2010. 
  108. ^ Katzung 1998, str. 584
  109. ^ Loh HS, Watters K & Wilson CW (01. 11. 1973). „The Effects of Aspirin on the Metabolic Availability of Ascorbic Acid in Human Beings”. J Clin Pharmacol. 13 (11): 480—6. PMID 4490672. 
  110. ^ TK, Basu (1982). „Vitamin C-aspirin interactions”. Int J Vitam Nutr Res Suppl. 23: 83—90. PMID 6811490. 
  111. ^ Ioannides C, Stone AN, Breacker PJ & Basu TK (1982). „Impairment of absorption of ascorbic acid following ingestion of aspirin in guinea pigs”. Biochem Pharmacol. 31 (24): 4035—8. PMID 6818974. doi:10.1016/0006-2952(82)90652-9. 
  112. ^ Reynolds EF (ured.) (1982): Aspirin and similar analgesic and anti-inflammatory agents, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. izd. pp. 234-82
  113. ^ Palleros 2000, str. 494.
  114. ^ Barrans, Richard. „Aspirin Aging”. Newton BBS. Pristupljeno 08. 05. 2008. 
  115. ^ Carstensen J.T.; Attarchi, F & Hou, XP (1985). „Decomposition of aspirin in the solid state in the presence of limited amounts of moisture”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 77 (4): 318—21. PMID 4032246. doi:10.1002/jps.2600770407. 
  116. ^ „Acetylsalicylic acid”. Jinno Laboratory, School of Materials Science, Toyohashi University of Technology. 04. 03. 1996. Arhivirano iz originala na datum 20. 01. 2012. Pristupljeno 12. 04. 2014. 
  117. ^ Pandita, Sangeeta; Goyal, Samta (1998). „An Efficient Microscale Procedure for the Synthesis of Aspirin”. Journal of Chemical Education. 75 (6). 
  118. ^ Vishweshwar, Peddy; McMahon, Jennifer A.; et al. (2005). „The Predictably Elusive Form II of Aspirin”. J. Am. Chem. Soc. 127 (48): 16802—16803. 
  119. ^ Bond, Andrew D.; Boese, Roland; Desiraju, Gautam R. (2007). „On the Polymorphism of Aspirin: Crystalline Aspirin as Intergrowths of Two "Polymorphic" Domains”. Angewandte Chemie International Edition. 46 (4): 618—622. 
  120. ^ John Robert Vane (1971). „Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs”. Nature - New Biology. 231 (25): 232—5. PMID 5284360. 
  121. ^ Vane JR, Botting RM (2003). „The mechanism of action of aspirin” (PDF). Thromb Res. 110 (5–6): 255—8. PMID 14592543. doi:10.1016/S0049-3848(03)00379-7. 
  122. ^ Thomas L. Lemke; David A. Williams, ур. (2007). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (6. изд.). Baltimore: Lippincott Willams & Wilkins. стр. 954—757. ISBN 0781768799. 
  123. ^ „Aspirin in Heart Attack and Stroke Prevention”. American Heart Association. Приступљено 08. 05. 2008. 
  124. ^ Tohgi, H; Konno, S; Tamura, K; Kimura, B; Kawano, K (1992). „Effects of low-to-high doses of aspirin on platelet aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin”. Stroke. 23 (10): 1400—1403. PMID 1412574. doi:10.1161/01.STR.23.10.1400. 
  125. ^ Somasundaram, S. et al (2000): Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase are required for the development of NSAID-enteropathy in the rat, Aliment Pharmacol Ther, vol. 14. pp. 639-650
  126. ^ Mark J. Paul-Clark, Thong van Cao, Niloufar Moradi-Bidhendi, Dianne Cooper, Derek W. Gilroy: 15-epi-lipoxin A4–mediated Induction of Nitric Oxide Explains How Aspirin Inhibits Acute Inflammation, J. Exp. Med., 200: 69-78
  127. ^ McCarty MF, KI Block (2006): Preadministration of high-dose salicylates, suppressors of NF-kappaB activation, may increase the chemosensitivity of many cancers: an example of proapoptotic signal modulation therapy, Integr Cancer Ther., vol. 5, 3. izd. pp. 252-268
  128. ^ Caviezel, F; Cattaneo, AG; Tell, A; Corino, T; Mascherpa, M (1983). „The effect of acetylsalicylic acid and diclofenac on stimulated growth hormone and prolactin secretion in humans”. International journal of clinical pharmacology, therapy, and toxicology. 21 (10): 502—4. PMID 6642786. 
  129. ^ Ramey, JN; Burrow, GN; Spaulding, SW; Donabedian, RK; Speroff, L; Frantz, AG (1976). „The effect of aspirin and indomethacin on the TRH response in man”. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 43 (1): 107—14. PMID 820703. doi:10.1210/jcem-43-1-107. 
  130. 130,0 130,1 Nye EJ, Hockings GI, Grice JE, Torpy DJ, Walters MM, Crosbie GV, Wagenaar M, Cooper M, Jackson RV (1997). „Aspirin inhibits vasopressin-induced hypothalamic-pituitary-adrenal activity in normal humans”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82 (3): 812—7. PMID 9062488. doi:10.1210/jc.82.3.812. 
  131. ^ Hockings GI, Grice JE, Crosbie GV, Walters MM, Jackson AJ, Jackson RV (1993). „Aspirin increases the human hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to naloxone stimulation”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 77 (2): 404—8. PMID 8393884. doi:10.1210/jc.77.2.404. 
  132. ^ Ferguson, RK; Boutros, AR (17. 08. 1970). „Death following self-poisoning with aspirin”. Journal of the American Medical Association. 213 (7): 1186—8. PMID 5468267. doi:10.1001/jama.213.7.1186. 
  133. ^ Kaufman, FL; Dubansky, AS (1970). „Darvon poisoning with delayed salicylism: a case report”. Pediatrics. 49 (4): 610—1. PMID 5013423. 
  134. 134,0 134,1 134,2 Levy, G; Tsuchiya, T (30. 09. 1972). „Salicylate accumulation kinetics in man”. New England Journal of Medicine. 287 (9): 430—2. PMID 5044917. doi:10.1056/NEJM197208312870903. 
  135. ^ 2,3-Dihydroxybenzoic acid is a product of human aspirin metabolism. Martin Grootveld and Barry Halliwell, Biochemical Pharmacology, Volume 37, Issue 2, 15 January. (1988). pp. 271-280., doi:10.1016/0006-2952(88)90729-0
  136. ^ Hartwig, Otto H (14. 11. 1983). „Pharmacokinetic considerations of common analgesics and antipyretics”. American Journal of Medicine. 75 (5A): 30—7. PMID 6606362. doi:10.1016/0002-9343(83)90230-9. 
  137. ^ Done, AK (1960). „Salicylate intoxication. Significance of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion”. Pediatrics. 26: 800—7. PMID 13723722. 
  138. ^ Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, Caravati EM, Nelson LS, Olson KR, Cobaugh DJ, Scharman EJ, Woolf AD, Troutman WG (2007). Americal Association of Poison Control Centers; Healthcare Systems Bureau, Health Resources and Services Administration, Department of Health and Human Services. „Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management”. Clin Toxicol (Phila). 45 (2): 95—131. PMID 17364628. doi:10.1080/15563650600907140. 
  139. ^ Prescott LF, Balali-Mood M, Critchley JA, Johnstone AF, Proudfoot AT (1982). „Diuresis or urinary alkalinisation for salicylate poisoning?”. Br Med J (Clin Res Ed). 285 (6352): 1383—6. PMC 1500395Slobodan pristup. PMID 6291695. doi:10.1136/bmj.285.6352.1383. 
  140. ^ Dargan PI, Wallace CI, Jones AL (2002). „An evidenced based flowchart to guide the management of acute salicylate (aspirin) overdose”. Emerg Med J. 19 (3): 206—9. PMC 1725844Slobodan pristup. PMID 11971828. doi:10.1136/emj.19.3.206. 
  141. ^ Bellis, Mary (16. 06. 2010). „History of aspirin”. Inventors.about.com. Pristupljeno 11. 05. 2011. 
  142. ^ Gerhardt C. (1853), Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.87. pp. 149-179
  143. ^ von Gilm H. (1859), Acetylderivate der Phloretin- und Salicylsäure, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.112, 2. izd. pp. 180-185
  144. ^ Schröder, Prinzhorn, Kraut K (1869), Uber Salicylverbindungen, Annalen der Chemie und Pharmacie, vol.150, 1. izd. pp. 1-20
  145. 145,0 145,1 145,2 145,3 145,4 Jeffreys 2005, str. 73
  146. ^ Ueber Aspirin, Pflügers Archiv: European journal of physiology, Vol. 84, 11-12 izd., 1. mart (1901). pp. 527-546
  147. ^ Mehta Aalok, Aspirin, Chemical & Engineering News, vol. 83, 25. izd.
  148. ^ Huth 1994, str. 164.
  149. ^ „Treaty of Versailles, Part X, Section IV, Article 298”. 28. 06. 1919. str. Annex, Paragraph 5. Pristupljeno 25. 10. 2008. 
  150. ^ Mehta, Aalok (2005). „Aspirin”. Chemical & Engineering News. 83 (25). Pristupljeno 23. 10. 2008. 
  151. ^ „The Centenary of Aspirin”. Ul.ie. 06. 03. 1999. Pristupljeno 11. 05. 2011. 
  152. ^ Cheng Tsung O. (2007), The History of Aspirin, Texas Heart Institute Journal, vol. 34, 3. izd. pp. 392-393
  153. ^ Aspirin: the versatile drug

Literatura[uredi]

Spoljašnje veze[uredi]

Star of life.svgMolimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).