Dezoksiribonukleinska kiselina
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/87/DNA_Structure%2BKey%2BLabelled_pn_NoBB.sr.png/220px-DNA_Structure%2BKey%2BLabelled_pn_NoBB.sr.png)
Biohemija |
---|
![]() |
Ključne komponente |
Istorija i teme |
Portali: Biologija, Hemija, MCB |
Dezoksiribonukleinska kiselina (DNK), nukleinska je kiselina koja sadrži uputstva za razvoj i pravilno funkcionisanje svih živih organizama. Zajedno sa RNK i proteinima, DNK je jedan od tri glavna tipa makromolekula koji su esencijalni za sve poznate forme života. Sva živa bića svoj genetički materijal nose u obliku DNK, sa izuzetkom nekih virusa koji imaju ribonukleinsku kiselinu (RNK). DNK ima veoma važnu ulogu ne samo u prenosu genetičkih informacija sa jedne na drugu generaciju, već sadrži i uputstva za građenje neophodnih ćelijskih organela, proteina i RNK molekula. DNK segment koji prenosi ova važna uputstva se naziva gen.[1]
U eukariotima, organizmima kao što su životinje, biljke, gljive i protiste, najveći broj DNK molekula se nalazi u jedru ćelije, a manji broj je u organelama, kao što su mitohondrije ili hloroplasti.[2] U prokariotima (npr. bakterijama) DNK se nalazi u citoplazmi ćelije. Za razliku od enzima, DNK molekul ne utiče direktno na druge molekule, već različiti enzimi sarađuju sa DNK i realizuju informacije bilo u obliku RNK molekula ili u obliku proteina. Ovakav odnos je deo centralne dogme molekularne biologije.[3]
Ćelije sadrže DNK organizovan u duge strukture koje se zovu hromozomi. Tokom pripreme za ćelijsku deobu hromozomi se dupliraju procesom replikacije DNK, tako da svaka od novonastalih ćelija ima kompletan set hromozoma. U hromozomima, hromatinski proteini, kao što su histoni, organizuju DNK na takav način da molekul postaje veoma kompaktan i može da stane u ćelije koje su na hiljade puta manje od raspletenih DNK molekula. Ove kompaktne strukture uslovljavaju interakcije između DNK i drugih proteina, i pomažu u kontrolisanju delova DNK koji se transkribuju.[4]
DNK je dugačak polimer, sastavljen od manjih jedinica koje se nazivaju nukleotidi. DNK se sastoji od dva polimerna lanca koji imaju antiparalelnu orijentaciju. Međusobno povezani nukleotidi čine skelet DNK molekula formiran od šećera dezoksiriboze i fosfatnih grupa. Ovaj skelet takođe sadrži četiri različite nukleobaze, vezane za dezoksiribozu. Redosled ove četiri baze je osnova kodiranja genetičkog materijala. Informacija se čita koristeći genetički kod, kojim se specificira sekvenca aminokiselina u proteinima. Kod se čita kopiranjem delova DNK u molekule RNK u procesu koji se naziva transkripcija.
Osobine
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/16/DNA_orbit_animated.gif)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/86/DNA_chemical_structure.sr.svg/250px-DNA_chemical_structure.sr.svg.png)
DNK molekul je dugačak polimer koji se sastoji od nukleotida, jedinica koje se ponavljaju.[6][7][8] Nukleotidi su veoma male jedinice, međutim, DNK molekul se sastoji od miliona nukleotida, što ga čini veoma dugim. Najveći ljudski hromozom se sastoji od 440 miliona nukleotida, odnosno 220 miliona parova.[9] Baza koja je povezana sa šećerom naziva se nukleozid, dok baza koja je povezana sa šećerom i jednom ili više fosfatnih grupa se naziva nukleotid.[10] Kada je više nukleotida međusobno povezano, kao npr. u DNK molekulu, taj polimer se onda naziva polinukleotidni lanac.[11]
Votson i Krik su 1953. pokazali da je u živim organizmima DNK molekul sastavljen od dva polinukleotidna lanca koji su spiralno uvijeni jedan oko drugog. Za to otkriće su nagrađeni Nobelovom nagradom. Vertikalna dužina svakog obrtaja spirale je 34 angstrema (3,4 nm) i prečnik je 10 angstrema (1,0 nm).[12][13] Prema jednoj drugoj studiji, kada se merenje izvrši u određenom rastvoru DNK lanac je 22 do 26 širok angstroma (2,2 do 2,6 nm), i jedna nukleotidna jedinica doprinosi dužini sa 3,3 Å (0,33 nm).[14]
Šećer u DNK molekulu je pentoza (nazvan tako jer sadrži pet ugljenikovih atoma) 2-dezoksiriboza (RNK molekul se sastoji od šećera riboze, otuda i pun naziv ribonukleinska kiselina). Šećeri su međusobno povezani fosfatnim grupama koje stvaraju fosfodiestarsku vezu između trećeg i petog ugljenikovog atoma šećernog prstena. Fosfodiestarske veze su asimetrične, te DNK polinukleotidni lanci imaju smer. Kako ovi lanci idu u suprotnim smerovima, kaže se da je DNK antiparalelna. Asimetrični krajevi DNK baza se označavaju sa 5' (pet prim) i 3' (tri prim). Antiparalelnost znači da jedan lanac ide u smeru 5'→ 3', dok suprotni lanac ide u smeru 3'→ 5'. Spiralni lanac koji čini DNK se održava u tom obliku pomoću vodoničnih veza između parova baza.[15] U DNK molekulu postoje četiri baze Adenin (A), Citozin (C), Guanin (G) i Timin (T):[13]
Četiri baze su međusobno komplementarne: adenin (A) jednog lanca je uvek u paru sa timinom (T) naspramnog lanca, i povezani su dvema vodoničnim vezama. Guanin (G) jednog lanca je uvek u paru sa citozinom (C) naspramnog lanca, i povezani su trima vodoničnim vezama. Svaki par baza rotira u odnosu na susedni za 36°, tako da svaki obrtaj spirale dva polinukleotidna lanca čine deset parova baza (A-T i G-C). Polinukleotidni lanci rotiraju u pravcu suprotnom od kazaljki na satu.
Baze su podeljene u dve grupe — purinske (adenin i guanin) i pirimidinske (citozin i timin). Uracil (U) baza koja se nalazi u RNK molekulu i koja zamenjuje timin, pripada pirimidinskoj grupi. Jedina razlika između timina i uracila je nedostatak jedne metil-grupe kod uracila. Uracil je standardna baza RNK molekula, i ne postoji kao takva u DNK molekulu. Jedini, trenutno poznati, izuzetak je bakterijski virus PBS1 koji u svom DNK molekulu ima uracil kao sastavnu bazu[16]. Osim RNK i DNK veliki broj veštačkih analoga nukleinskih kiseline je kreiran radi studiranja osobina nukleinskih kiselina, kao i za primenu u biotehnologiji.[17]
Žlebovi
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/28/1DNA.gif)
Dva komplementarna heliksna lanca formiraju osnovu DNK molekula. Prepoznatljiv je i dvostruki heliks koji prati otvore, ili žlebove, između lanaca. Ta udubljenja su neposredno pored parova baza, te mogu da služe kao mesta vezivanja proteina i malih molekula. Pošto lanci nisu direktno nasuprot jedan drugom, žlebovi nemaju jednaku veličinu. Veliki žleb je 22 Å širok, dok mali žleb ima 12 Å.[21] Postoji niz izuzetaka, prvenstveno u slučajevima neobičnih DNK konformacija. Nazivi veliki i mali žleb se uvek odnose na razlike u veličini udubljenja kad je DNK u običnoj B formi.
Baze malog žleba su na podesnijem rastojanju za vezivanje liganda, nego baze velikog žleba. Iz tog razloga, proteini poput transkripcionih faktora koji se vezuju za specifične sekvence dvostrukog DNK heliksa obično formiraju vodonične veze sa izloženim stranama baza malog žleba.[22]
Denaturacija i hibridizacija DNK
[uredi | uredi izvor]Sekundarna struktura DNK je podložna denaturaciji. Pod denaturacijom se podrazumeva narušavanje sekundarne strukture tako da se dvolančani DNK molekul razdvaja na dva polinukleotidna lanca. Pod odgovarajućim uslovima može doći do renaturacije, tj. do ponovnog spajanja komplementarnih lanaca DNK.[23] Procesi denaturacije i renaturacije odigravaju se i u ćeliji pod kontrolisanim uslovima i u ograničenom obimu. Ti procesi predstavljaju neophodan preduslov za normalno funkcionisanje DNK, odnosno za njenu replikaciju i transkripciju.
Kada se u rastvoru nađu dva polinukleotidna lanca koji imaju komplementarne redoslede nukleotida, nagradiće se hibridni dvolančani molekul.[24][25] Denaturisana DNK može da hibridizuje sa denaturisanom DNK iste ili različite vrste, ili sa RNK. Hibridizacija je našla veoma široku primenu u istraživanjima u molekularnoj biologiji i predstavlja jednu od osnovnih tehnika genetičkog inženjeringa.
Sparivanje baza
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/60/DNA_Structure.jpg/220px-DNA_Structure.jpg)
![]() |
![]() |
Svaka baza jednog lanca se sparuje samo sa jednom bazom na naspramnom lancu. Ovakvo sparivanje se naziva komplementarno sparivanje. Purin se sparuje sa pirimidinom vodoničnim vezama, te se A sparuje samo sa T (dvema vodoničnim vezama) i C samo sa G (sa tri vodonične veze). Kako vodonične veze nisu kovalentne, one se lako raskidaju i lako ponovo formiraju. Ove veze se raskidaju ili mehaničkim silama (npr. tokom replikacije) ili visokom temperaturom.[26] Dve vodonične veze se lakše raskidaju od tri. Ovaj podatak je bitan ako sekvenca DNK molekula nije unapred poznata. Kad je sekvenca DNK molekula nepoznata, u molekularnoj biologiji se između ostalog primenjuje tehnika koja koristi temperaturu. Što je temperatura viša, to se DNK molekul teže raskida, te se može pretpostavi da taj molekul DNK ima veliki broj C i G baza (i.e. visok GC-sadržaj). DNK sa visokim GC-sadržajem je stabilnija od DNK sa niskim GC-sadržajem.[27]
Direktna posledica nukleotidne komplementarnosti je da su informacije u dvolančanoj sekvenci DNK heliksa duplirane, što je vitalno za replikaciju molekula. Ova reverzibilna i specifična interakcija između komplementarnih parova baza je kritična za sve funkcije DNK u živim organizmima.[7]
Kao što je gore napomenuto, većina DNK molekula se sastoji od dva polimerna lanca, spojena u heliksnu strukturu nekovalentnim vezama. Ova dvolančana struktura (dsDNA) se u znatnoj meri održava posredstvom interakcija međulančanog slaganja baza, koje se najjače za G,C stekove. Dva lanca se mogu razdvojiti u procesu poznatom kao topljenje, čime se formiraju dva molekula (ssDNA). Do topljenja dolazi kad su uslovi podesni, kao što su visoke temperature, niske koncentracije soli i visoke pH vrednosti (nizak pH takođe otapa DNK, ali pošto je DNK nestabilna usled denaturacije kiseline, nizak pH se retko koristi).
Stabilnost dsDNA forme zavisi ne samo od GC-sadržaja (% G,C baznih parova) nego i od sekvence (pošto je formiranje stekova zavisno od nje), kao i od dužine (duži molekuli su stabilniji). Stabilnost se može meriti na različite načine. Uobičajen pristup je merenje temperature topljenja (ona se još naziva Tm vrednost), što je temperatura na kojoj se 50% dvolančanih molekula konvertuje u jednolančane molekule. Nastali jednolančani DNK molekuli nemaju jedinstven zajednički oblik, mada su neke konformacije stabilnije od drugih.[28] Temperatura topljenja je zavisna od jonske snage i DNK koncentracije. Konsekventno, GC sadržaj i dužina dvostrukog DNK lanca određuju jačinu asocijacije između lanaca. Dugi DNK heliksi sa visokim GC sadržajem imaju lance sa jačim interakcijama, dok kratki heliksi sa visokim AT sadržajem imaju lance sa slabijim interakcijama.[29] U biologiji, delovi DNK dvostrukih heliksa koji se lako razdvajaju, kao što je TATAAT Pribnov-kutija u nekim promoterima, teže da imaju visok AT sadržaj.[30][31][32]
Smisao i antismisao
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/19/Antisense_DNA_oligonucleotide.png/250px-Antisense_DNA_oligonucleotide.png)
DNK sekvenca se naziva smisaonom (engl. sense) (negativna (-)), ako je njena sekvenca ista kao i sekvenca iRNK kopije koja se translira u protein.[33] Komplementarna sekvenca suprotnog lanca se naziva antismisaona (pozitivna (+)') sekvenca. Obe sekvence mogu da postoje na različitim delovima istog DNK lanca (i.e. oba lanca mogu da sadrže obe smisaone i antismisaone sekvence). Ponekad se fraza kodirajući lanac sreće. Međutim, kodirajuća i nekodirajuća RNK mogu da budu transkribovane na sličan način sa oba lanca. U nekim slučajevima do transkripcije dolazi u oba pravca počevši od zajedničkog promoterskog regiona, ili do transkripcije može doći unutar introna, na oba lanca.[34][35][36]
Kod prokariota i eukariota, antismisaone RNK sekvence se formiraju, mada funkcija tih molekula nije potpuno jasna.[37] Jedna od pretpostavki je da antismisaoni RNK molekuli učestvuju u regulaciji ekspresije gena putem RNK-RNK sparivanja baza.[38]
Kod malog broja DNK sekvenci prokariota u eukariota, i nešto većeg broja plazmida i virusa, razlika između smisaonih i antismisaonih lanaca je zamagljena preklapanjem gena.[39] U tim slučajevima, neke DNK sekvence imaju dvostruku ulogu. One kodiraju jedan protein kad se čitaju duž jednog lanca, i drugi protein kad se čitaju u suprotnom pravcu duž drugog lanca. Kod bakterija, ovo preklapanje može da učestvuje u regulaciji transkripcije gena,[40] dok kod virusa, preklapajući geni povećavaju količinu informacije koja može da bude kodirana unutar malog viralnog genoma.[41]
Pakovanje DNK molekula u ćelijama
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e4/Nucleosome_core_particle_1EQZ_large.gif/220px-Nucleosome_core_particle_1EQZ_large.gif)
Nukleozom | |||||
---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||
Kristalna struktura nukleozoma. Proteinske komponente su H2A , H2B , H3 i H4 . Pogled je odozgo kroz superheliksnu osu. (1KX5 1KX5)[42] | |||||
Identifikatori | |||||
Simbol | Histone | ||||
Pfam | PF00125 | ||||
Pfam klan | CL0012 | ||||
InterPro | IPR007125 | ||||
SKOP | 1hio | ||||
|
Gotovo kod svih prokariota, DNK je kružni molekul sagrađen od dva spiralno uvijena polinukleotidna lanca. Kod eukariota organizacija DNK molekula je nešto komplikovanija. DNK molekul je veoma dugačak, u proseku do 1,8 m. Molekul te dužine mora da stane u ćelije koje su veoma male i ne mogu da se vide golim okom. Ćelije moraju da veoma kompaktno spakuju DNK molekul. To omogućavaju proteinima koji se zovu histoni.[43]
Histoni su mali, veoma bazni proteini, bogati amino kiselinama kao što su lizin i arginin. Oni su glavne proteinske komponente hromatina, koje deluju kao kalemi oko kojih se namotava DNK. Oni učestvuju u regulaciji genske aktivnosti. Bez histona, nesavijena DNK u hromozomima bi bila veoma dugačka (odnos dužine i širine je veći od 10 miliona kod ljudske DNK). DNK namotana na histone proizvodi oko 90 mikrometara (0.09 mm) hromatina, koji se duplira i kondenzuje tokom mitoze, dajući oko 120 mikrometara hromozoma.[44]
U eukariotskim ćelijama je postoji pet tipova histona: H1, H2A, H2B, H3 i H4.[45][46] Histoni su u direktnom kontaktu sa DNK molekulom. Osam histona (po dva H2A, H2B, H3, H4), stvaraju strukture koje izgledaju kao disk. Struktura DNK molekula obavijenog oko diska se naziva nukleozom. Oko svakog diska DNK molekul se obavije 1,65 puta, u dužini od 147 baznih parova (A-T i C-G), formirajući levoruki superheliksni namotaj.[47] Tako uvijeni DNK molekul se obavije oko preostalog histona H1, koji ne formira strukturu u obliku diska, već služi samo kao veza do sledećeg diska (izgrađenog od gorepomenutih histona) i ponovo se obavija oko sledećeg diska.[48] Histon H1 omogućava formiranje strukture višeg reda. Najosnovnija takva formacija je vlakno prečnika 10 nm. Gledano kroz mikroskop sveukupna ovakva struktura izgleda kao perlana ogrlica. Ovo uključuje pakovanje DNK oko nukleozoma sa oko 50 baznih parova između njih (ti segment se nazivaju linker DNK).
Osnova nukleozoma je formirana od dva H2A-H2B dimera i H3-H4 tetramera. Oni formiraju dve skoro simetrične polovine tercijarne strukture, sa C2 simetrijom, gde je jedan makromolekul slika u ogledalu drugog molekula.[47] Četiri osnovna histona (H2A, H2B, H3 i H4) imaju relativno slične strukture i visoko su očuvani tokom evolucije. Svi imaju heliks obrt heliks obrt heliks motiv (koji omogućava laku dimerizaciju). Oni isto tako imaju duge repove na jednom od krajeva aminokiselinskog lanca, na kojima dolazi do niza posttranslacionih modifikacija.
Smatra se da su histonski proteini evoluciono srodni sa heliksnim delom produženog AAA+ ATPaznog domena,[49][50] C-domena, i sa N-terminusnim domenom prepoznavanja supstrata Clp/Hsp100 proteina.[51][52] Uprkos razlikama u njihovoj topologiji, oni imaju homologan heliks-ravan-heliks (HSH) motiv.[53]
Koristeći tehniku spin-obeležene elektronske paramagnetne rezonance, Britanski istraživači su izmerili rastojanje između namotaja oko kojih eukariotske ćelije namotavaju svoju DNK. Utvrđeno je da su rastojanja u opsegu od 59 do 70 Å.[54]
Histoni formiraju pet tipova interakcija sa molekulom DNK:
- Heliksni dipoli sa alfa heliksa u H2B, H3, i H4 uzrokuju akumulaciju pozitivnog naelektrisanja na tačkama interakcije sa negativno naelektrisanim fosfatnim grupama DNK
- Vodonične veze između DNK osnove i amidnih grupa na glavnom lancu histonskih proteina
- Nepolarne interakcije između histona i šećera dezoksiriboze na DNK molekulu
- Soni mostovi i vodonične veze između bočnih lanaca baznih aminokiselina (posebno lizina i arginina) i fosfatnih kiseonika DNK
- Nespecifična umetanja H3 i H2B N-terminusnih repova u male žlebove DNK
Visoko bazna priroda histona, osim što omogućava DNK—histon interakcije, doprinosi njihovoj rastvorljivosti u vodi.
Superspiralizacija
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1e/Circular_DNA_Supercoiling.png/220px-Circular_DNA_Supercoiling.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/7b/Linear_DNA_Supercoiling.png/220px-Linear_DNA_Supercoiling.png)
DNK može da bude uvijena poput kanapa procesom koji se naziva superspiralizacija DNK. Kad je DNK u svom „opuštenom” stanju, lanci obično obiđu osu dvostrukog heliksa jednom svaka 10,4 bazna para, dok ako je DNK upredena lanci postaju više ili manje zbijeni.[55] Kada je DNK upredena u pravcu heliksa, u pitanju je pozitivna superspiralizacija i baze su bliže jedna drugoj. Ako je DNK upredena u suprotnom pravcu (negativna superspiralizacija), baze se lakše rastavljaju. U prirodi, DNK je najčešće blago negativno superspiralizovana. To se ostvaruje enzimima koji se zovu topoizomeraze.[56] Ti enzimi su isto tako potrebni za otpuštanje naprezanja usled DNK uvijanja nastalog tokom procesa transkripcije i replikacije DNK.[57][58]
Hromozomi mogu da budu veoma veliki, te središnji segmenti mogu da se ponašaju kao da su krajevi učvršćeni. Rezultat toga je da oni ne mogu da raspodele suvišne namotaje na ostatak hromozoma, ili da apsorbuju zavijanje da bi se oporavili od odvijanja, te segmenti mogu da postanu superspiralizovani. U odgovoru na superspiralizaciju oni će biti izloženi naprezanju, kao da su krajevi spojeni.
Superspiralizacija DNK je važna za njeno pakovanje unutar ćelija. Dužina nespiralizovane DNK je hiljadama puta veća od dužine ćelije, te je pakovanje genetičkog materijala unutar ćelije ili jedra (kod eukariota) kompleksan zadatak. Superspiralizacija DNK redukuje potrebni prostor i omogućava pakovanje znatno veće količine DNK. Kod prokariota, plektonemski supernamotaji su predominantni, zato što je hromozom najčešće kružnog oblika i sadrži relativno malu količinu genetičkog materijala.[59][60][61][62][63] Superspiralizacija DNK kod eukariota se javlja na više nivoa plektonemskih i solenoidnih supernamotaja, pri čemu se solenoidna superspiralizacija pokazuje najefektivnijom u zbijanju DNK molekula. Solenoidna superspiralizacija se ostvaruje putem histona i formira se vlakno prečnika 10 nm. Ovo vlakno se dalje namotava u 30 nm široko vlakno, koje se dalje namotava na samo sebe više puta.[64][65][66]
DNK pakovanje se odvija u znatno povećanoj meri tokom deobe jedra u procesima mitoze ili mejoze, pri kojim se DNK mora podeliti i sažeti u novonastalim ćelijama. Kondenzini[67][68] i kohezini[69][70][71] su proteini za strukturno održavanje hromozoma koji pomažu u kondenzaciji hromatida i vezivanju njihovih centromera. Ti proteini indukuju pozitivnu superspiralizaciju.[72][73][74]
Alternativne DNK strukture
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/17/A-DNA_orbit_animated_small.gif)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b1/A-DNA%2C_B-DNA_and_Z-DNA.png/220px-A-DNA%2C_B-DNA_and_Z-DNA.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c1/B%26Z%26A_DNA_formula.sr.png/220px-B%26Z%26A_DNA_formula.sr.png)
DNK može da postoji u mnoštvu mogućih konformacija među kojima su A-DNK,[75] B-DNK,[76][77][78] i Z-DNK forme[79][80], mada su jedino B-DNK i Z-DNK direktno primećene u funkcionalnim organizmima.[10] Konformacija koju DNK poprima zavisi od nivoa hidratacije, DNK sekvence, količine i pravca supernamotavanja, hemijskih modifikacija baza, tipa i koncentracije metalnih jona, kao i prisustva poliamina u rastvoru.[81]
Prvi objavljeni izveštaji o Rendgenskoj strukturi A-DNK i B-DNK formi su koristili analizu baziranu na Patersonovoj transformaciji koja daje samo ograničenu količinu strukturne informacije o orijentaciji DNK vlakana.[82][83][84] Jedan alternativni analitički pristup su predložili Vilkins et al. 1953, za in vivo B-DNK difrakciju X-zraka/rasporeda maksimuma rasejavanja visoko hidratisanih DNK vlakana baziran na kvadratima Baselovih funkcija.[85] U istom žurnalu, Džejms D. Votson i Fransis Krik su objavili njihovu analizu molekulskog modelovanja DNK difrakcionih obrazaca X-zraka i predložili strukturu dvostrukog heliksa.[12]
Mada je B-DNK forma najčešća pod uslovima koji vladaju u ćelijama,[86] ona nije dobro definisana konformacija nego je familija srodnih DNK konformacija[87] koja se javlja pri visokim nivoima hidratacije prisutnim u živim ćelijama. Njihovi odgovarajući rendgenski difrakcioni obrasci rasipanja su karakteristični za molekulske parakristale sa znatnim stepenom nereda.[88][89]
U poređenju sa B-DNK, A-DNK forma je šira desnoruka spirala, sa plitkim, širokim glavnim žlebom i užim, dubljim malim žlebom. A forma se javlja pod nefiziološkim uslovima u parcijalno dehidratisanim DNK uzorcima, dok se u ćeliji može formirati pri hibridnom sparivanju DNK i RNK lanaca,[90][91][92] kao i u enzim-DNK kompleksima.[93][94] Segmenti DNK gde su baze hemijski modifikovane metilacijom mogu da podlegnu većim konformacionim promenama i da poprime Z formu. Ovde, lanci formiraju levoruku spiralu oko heliksne ose, što je suprotno uobičajenoj B formi.[95] Te neobične strukture se mogu prepoznati po specifičnim Z-DNK vezujućim proteinima. One mogu da učestvuju u regulaciji transkripcije.[96][97][98][99][100][101]
Alternativna DNK hemija
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cf/GFAJ-1_electron-microscope.jpg/200px-GFAJ-1_electron-microscope.jpg)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f2/AsDNA_chemical_structure.sr.svg/220px-AsDNA_chemical_structure.sr.svg.png)
Tokom dužeg niza godina egzobiolozi su predlagali postojanje jedne alternativne biosfere koja koristi radikalno različite biohemijske i molekulske procese nego trenutno poznate životne forme. Jedna od pretpostavki je bila postojanje životnog oblika koji koristi arsenik umesto fosfora u DNK.
Na jednoj konferenciji za štampu NASA je decembra 2010. izjavila da bakterija GFAJ-1, koja je evoluirala u okruženju bogatom u arseniku, prva zemaljska životna forma koja možda ima tu sposobnost.[102] Bakterija je nađena u jezeru Mono, istočno od Josemitskog nacionalnog parka. GFAJ-1 je štapićasta ekstremofilna bakterija iz familije Halomonadaceae, koja u odsustvu fosfora možda ima sposobnost inkorporisanja obično otrovnog elementa arsena u svoj DNK.[103] Ovo otkriće ide u prilog dugogodišnjoj ideji da bi vanzemaljski život možda mogao da ima različitu biohemijsku osnovu od života na Zemlji.[103][104] Istraživanja je izveo tip predvođen Felisom Volf-Simon, koja je geomikrobiolog i geobiohemičar na NASA astrobiološkom institutu pri Državnom univerzitetu Arizone.
Ovaj nalaz je naišao na jak kriticizam u naučnoj zajednici. Naučnici tvrde da nema dokaza da je arsenik zapravo inkorporiran u biomolekule.[104][105] Mikrobiolog Johan Hajder je kritikovao prezentovane rezultate studije. On je uputio na moguće greške u merenju kao i na pogrešnu interpretaciju rezultata studije. Po njemu je, u originalnoj publikaciji autora pomenuto zagađenje uzoraka ostacima fosfata, koji su verovatno prisutni u dovoljnoj količini za osnovno snabdevanje bakterija.[106] Nezavisno potvrđivanje ovog do sad nije bilo moguće.
Kvadrupleksne strukture
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/aa/Telomer-structure.gif/320px-Telomer-structure.gif)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9e/Parallel_telomere_quadruple.png/250px-Parallel_telomere_quadruple.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5c/G-quadruplex.svg/250px-G-quadruplex.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/92/TsDNA.2.png/220px-TsDNA.2.png)
Na krajevima linearnih hromozoma su specijalizovani regioni DNK koji se nazivaju telomere.[108][109][110] Glavna funkcija tih regiona je da se omogući ćeliji da replikuje krajeve hromozoma koristeći enzim telomerazu, pošto enzimi koji normalno replikuju DNK ne mogu da kopiraju ekstremne 3’ krajeve hromozoma.[111][112] Ti specijalizovani hromozomski završeci takođe pomažu u zaštiti DNK krajeva, i sprečavaju sisteme za popravku DNK u ćeliji da ih tretiraju kao oštećenja koja treba popravljati.[113][114][115] U ljudskim ćelijama, telomere su obično segmenti jednolančane DNK koji se sastoje od nekoliko hiljada ponavljanja jednostavne TTAGGG sekvence.[116][117][118]
Ove guaninom bogate sekvence mogu da stabilizuju hromozomske krajeve formiranjem struktura svežnjeva jedinica sa četiri baze, umesto uobičajenih baznih parova DNK molekula. Ovde, četiri guaninske baze formiraju ravnu površinu, i te ravne četvorobazne jedinice se zatim slažu jedna na drugu da formiraju stabilne G-kvadrupleksne strukture (G-tetrade G4-DNK).[119][120] Ove strukture su stabilizovane vodoničnim vezivanjem između baza i helacijom metalnog jona u centru svake četvorobazne jedinice.[121] Niz drugih strukture se može formirati, sa centralnim setom od četiri baze koje dolaze bilo iz jednog lanca savijenog oko baza, ili nekoliko različitih paralelnih lanaca, pri čemu svaki doprinosi jednu bazu centralnoj strukturi.
Osim ovih stekovanih struktura, telomere isto tako formiraju strukture sa velikim petljama koje se nazivaju telomerne petlje, ili T-petlje. Ovde se jednolančana DNK sklupča u veći krug stabilizovanom proteinima koji se vezuju za telomere.[122] Na samom kraju T-petlje, jednolančana telomerna DNK je spojena sa regionom dvolančane DNK tako što telomerni lanac delom remeti strukturu DNK dvostrukog heliksa i bazno se sparuje sa jednim od dva lanca. Ova trolančana struktura se naziva deplasmanska petlja ili D-petlja.[119]
Kvadrupleksi se javljaju ne samo u telomerama, nego i na drugim lokacijama. Na primer, za protoonkogen c-myc je pokazano[123][124] da formira kvadrupleks u nukleaznom hipersenzitivnom regionu[125][126], koji je kritičan za aktivnost gena.[127] Nakon tog inicijalnog otkrića, za mnoge druge gene je nađeno da imaju G-kvadruplekse u njihovim promoterskim regionima.[128] Neki od njih su živinski β-globinski gen,[129][130][131] ljudska ubikvitinska ligaza RFP2[132][133][134] i protoonkogeni c-kit,[135][136][137] bcl-2[138][139][140], VEGF,[141][142][143] H-ras}-[144][145][146] и N-ras.[147][148][149]
Идентификација и предвиђање секвенци које имају способност формирања квадруплекса је важан корак у разумевању њихове улоге. Генерално једноставни обрасци се користе за претрагу могућих квадруплекс формирајућих секвенци: d(G3+N1-7G3+N1-7G3+N1-7G3+), при чему је N база (укључујући гуанин).[150][151] Ово правило је нашло широку примену у онлајн алгоритмима.
Прегледи целокупног генома базирани на правилу налажења квадруплекса су идентификовали 376.000 могућих квадруплексних секвенци (PQS) у људском геному. Знатан број њих се вероватно не формира ин виво.[151] Једна слична студија је идентификовала могуће Г-квадруплекс код прокариота.[152] Постоји више модела који објашњавају како квадруплекси могу да контролишу активност гена. Један модел показује да формирање Г-квадруплекса на или близо промотера блокира транскрипцију гена, и тиме га деактивира.[153][154][155] У једном другом моделу квадруплекс формиран на некодирајућем ДНК ланцу помаже у одржавању отворене конформације кодирајућег ДНК ланца, те поспешује експресију респективног гена.[156][157][158]
Један начин индуковања или стабилизовања Г-квадруплексних формација, је увођење молекула који се могу везати за Г-квадруплексне структуре.[159][160] Познати су бројни лиганди, мали молекули и протеини који имају ту способност. Знатан број протеина који се јавља у природи се селективно везује за Г-квадруплексе. Међу њима су хеликазе,[161][162][163] које су имплициране у Блумов[164][165] и Вернеров синдром[164][166], и протеин RAP1 из Saccharomyces cerevisiae.[167][168][169] Развијен је протеин са доменом цинковог прста[170] који се назва Gq1,[171][172][173] као и специфична антитела.[174][175][176]
Познато је да се катјонски порфирини везују за Г-квадруплексе,[177][178][179] као и молекул теломестатин.[180][181][182]
Разграната ДНК
[uredi | uredi izvor]![]() |
![]() |
Једна грана | Вишеструко гранање |
До ДНК крзања долази кад некомплементарни региони постоје на једном или оба краја иначе комплементарне дволанчане ДНК. Разграната ДНК се може јавити ако се уведе трећи ДНК ланац који има способност хибридизације са отвореним ДНК сегментима дволанчане ДНК. Најједноставнији пример разгранавања је троланчана ДНК. Комплекси са додатним ланцима и вишеструким гранањем су такође познати.[184] Разграната ДНК налази примену у нанотехнологији.
Тест разгранате ДНК је тест амплификације сигнала (за разлику од теста амплификације биолошке мете) који се користи за детектовање молекула нуклеинских киселина.[185] Овај тест се може користити за детектовање и квантификацију многих типова РНК или ДНК. У тесту се разграната ДНК помеша са тестираним узорком. Детекција се врши користећи нерадиоактивни метод. Претходна амплификација нуклеинске киселине није неопходна. Тест је у потпуности завистан од хибридизације. Ензими се користе за одређивање степена хибридизације, али се не користе за манипулацију нуклеинских киселина. Мале количине нуклеинске киселине се могу детектовати и квантификовати без корака реверзне транскрипције (у случају РНК) и/или PCR.[186][187] Тест је подесан за употребу у високо проточном моду, за разлику од квантитативног Northern-blota[7][188] или теста РНК протекције.[189]
Вибрације
[uredi | uredi izvor]ДНК може да изводи ниско фреквентно колективно кретање. Оно се може мерити Рамановом спектроскопијом[190][191] и анализирати применом модела квази континуума.[192][193]
Модификације
[uredi | uredi izvor]Модификације база
[uredi | uredi izvor]![]() |
![]() |
![]() |
Цитозин | 5-метилцитозин | Тимин |
![]() ![]() |
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/80/DNA_methylation.jpg/250px-DNA_methylation.jpg)
Експресија гена је зависна од начина на који је ДНК пакована у хромозомима, у структурама званим хроматини. Модификације база могу да утичу на паковање. Региони који имају низак ниво или одсуство експресије обично садрже високе нивое метилације цитозинских база.[203] На пример, цитозинска метилација, производи 5-метилцитозин, који је важан за инактивацију X-хромозома.[204]
Просечни нивои метилације варирају између организама. Црв Caenorhabditis elegans не испољава цитозинску метилацију,[205][206] док кичмењаци имају високе нивое. До 1% њихове ДНК садржи 5-метилцитозин.[207]
ДНК метилација је кључни део нормалног развоја организма и ћелијске диференцијације виших организама. ДНК метилација стабилно мења обрасце генског изражавања у ћелијама тако да оне могу да „запамте где су биле” или да умање експресију гена. На пример, ћелије програмиране да буду Лангерхансова острвца током ембрионског развоја остају Лангерхансова острвца током животног века организма. ДНК метилација се типично уклања током формирања зигота и поново успоставља током накнадног ћелијског развоја. Недавна истраживања су показала да се метил групе заправо не уклањају у зиготима, него да долази до хидроксилације метил група.[208] Неке метилационе модификације које регулишу експресију гена су наследне и то се назива епигенетичком регулацијом. ДНК метилација супресује изражавање виралних гена и других штетних елемената који су били инкорпорирани у геном домаћина током времена. ДНК метилација је исто тако основа хроматинске структуре, која омогућава ћелијама да поприме велики број карактеристика неопходних за мултицелуларни живот полазећи од једне непроменљиве ДНК секвенце.
ДНК метилација у позицији 5 цитозина има специфичан ефекат редуковања генске експресије и нађена је код свих кичмењака. У соматском ткиву одраслих особа, ДНК метилација се типично јавља у CpG динуклеотидном контексту, док је у ембрионским матичним ћелијама тренд супротан.[209][210][211]
ДНК метилација је од пресудне важности у развоју скоро свих типова канцера.[212] Упркос важности 5-метилцитозина, може доћи до деаминације чиме се формира база тимин, тако да су метилисани цитозини посебно склони мутацијама.[213] Аберантни обрасци ДНК метилације су везани за велики број људских малигности и групишу се у две дистинктне форме: хиперметилација и хипометилација у односу на нормално ткиво. Хиперметилација је једна од главних епигенетичких модификација које репресују транскрипцију путем промотерског региона тумор супресивних гена.[214][215][216] Хиперметилација се типично јавља на CpG острвима у промотерском региону те производи инактивацију гена. Глобална хипометилација је била имплицирана у развој и прогрес канцера путем различитих механизама.[217][218][219]
Модификације других база су метилација аденина код бактерија,[220][221] присуство 5-хидроксиметилцитозина у мозгу,[222] и гликозилација урацила којом се формира „Ј-база” у кинетопластидима.[223][224]
Оштећења
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d8/Benzopyrene_DNA_adduct_1JDG.png/220px-Benzopyrene_DNA_adduct_1JDG.png)
ДНК може да буде оштећена многим врстама мутагена, који мењању ДНК секвенцу. Мутагени обухватају оксидационе агенсе,[228][229][230] алкилирајуће агенсе,[231][232] као и електромагнетну радијацију високе енергије, попут ултраљубичастог светла[233][234] и X-зрака.[235][236] Тип произведеног ДНК оштећења зависи од типа мутагена. На пример, UV светло може да оштети ДНК формирањем тиминских димера, који су међусобно повезани између пиримидинских база.[237] С друге стране, оксиданси попут слободних радикала[238][239] или водоник пероксида[240][241] производе вишеструке форме оштећења, као што су модификације база, посебно гуанозина, и прекиди двоструких ланаца.[242] Типична људска ћелија садржи око 150.000 база које су подлегле оксидативним оштећењима.[243] Међу тим оксидативним озледама, најопаснији су прекиди двоструких ланаца, јер се они тешко поправљају и могу да произведу генске мутације, генетичка уметања и делеције из ДНК секвенце, као и хромозомске транслокације.[244]
![]() |
Многи мутагени се уклапају у простор између два суседна базна пара. То се назива интеркалација.[245][246] Већина интеркалатора су ароматични и планарни молекули. Примери су етидијум бромид,[247][248] акридини,[249][250] дауномицин,[251][252][253] и доксорубицин.[251][252][254] Да би интеркалатор могао да се уклопи између пара база, оне се морају раздвојити. Стога долази до дисторзије ДНК ланаца путем одвијања двоструког хеликса. Тиме се инхибирају транскрипција и репликација ДНК, што узрокује токсичност и мутације.[255] Резултат је да ДНК интеркалатори могу да буду карциногени, и у случају талидомида, тератогени.[256][257] Други, попут бензо[а]пирен диол епоксида[258][259] и афлатоксина,[260][261][262] формирају ДНК адукте који индукују грешке у репликацији.[263] Упркос томе, услед њихове способности да инхибирају ДНК транскрипцију и репликацију, група сличних токсина се такође користе у хемотерапији за инхибирање брзог раста ћелија канцера.[264]
Мутације
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/91/Chromosomes_mutations-sr.svg/250px-Chromosomes_mutations-sr.svg.png)
Мутације могу да узрокују дуплирање великих делова ДНК, обично путем генетичке рекомбинације.[265] Та дуплирања су главни извор полазног материјала за еволуцију нових гена. Од неколико десетина до неколико хиљада гена се дуплира у животињском геному сваких милион година.[266] Већина гена припада већим фамилијама гена са заједничким наслеђем.[267] Нови гени настају на неколико начина. До тага најчешће долази путем дупликације и мутације наслеђених гена, или рекомбинацијом делова различитих гена чиме се формирају комбинације са новим функцијама.[268][269]
Овде, домени делују као модули, сваки од којих има специфичну и независну функцију. Њихове комбинације могу да произведу гене који кодирају нове протеине са јединственим особинама.[270] На пример, очи човека користе четири гена за формирање структура које реагују на светло: три за распознавање боја и један за ноћни вид. Сва четири су настала од заједничког предачког гена.[271] Још једна предност дуплирања гена (или чак целокупног генома) је да то повећава редундантност. Тиме се омогућава једном гену да у пару поприми нову функцију, док друга копија има оригиналну функцију.[272][273] Други типови мутација понекад креирају нове гене из претходно некодирајуће ДНК.[274][275]
Промене у броју хромозома могу да обухвате мутације још већих размера, при којима се ДНК сегменти хромозома одвајају и затим преуређују. На пример, код раних хоминина, два хромозома су спајањем дала људски хромозом 2. Та фузија се није јавила у родовима других човеколиких мајмуна, те су код њих та два хромозома засебна.[276] У еволуцији, најважнија последица таквих хромозомска реаранжмана јесте убрзање дивергенције популација у нове врсте путем умањивања вероватноће укрштања између популација.[277]
Секвенце ДНК које могу да се померају у геному, попут транспозона, сачињавају главну фракцију генетичког материјала биљки и животиња, и сматра се да су биле важне у еволуцији генома.[278] На пример, више од милион копија Alu секвенце је присутно у хуманом геному, и те секвенце поседују функције као што је регулација генске експресије.[279] Још један ефекат тих мобилних ДНК секвенци је да њихово померање унутар генома може да проузрокује мутације или делеције постојећих гена, те оне стога доприносе генетичкој разноврсности.[280][281][282]
Нелеталне мутације се акумулирају унутар генског фонда и увећавају количину генетичке варијабилности.[283] Обиље неких генетичких промена унутар генског фонда може да буде редуковано природном селекцијом, док се друге „повољније” мутације могу акумулирати и произвести адаптивне промене.
На пример, лептир може да произведе потомство са новим мутацијама. Већина тих мутација неће имати ефекта, док једна може да промени боју једног од лептирових потомака, чинећи га теже (или лакше) уочљивим за предаторе. Ако је та промена боје корисна, вероватноћа преживљавања тог лептира и произвођења потомства је у извесној мери повећана, и током времена број лептира са том мутацијом може да формира већи удео популације.
Неутралне мутације се дефинишу као мутације чији ефекти не утичу на адаптивну способност једне индивидуе.[284][285] Оне могу да се акумулирају током времена услед генетичког дрифта. Верује се да огромна већина мутација нема значајан утицај на адаптивност организма. Исто тако, механизми ДНК поправке су у стању да поправе већину промене пре него што постану сталне мутације, и многи организми имају механизме за елиминисање иначе перманентно мутираних соматских ћелија.
Корисне мутације могу да побољшају репродуктивни успех.[286][287]
Генетичке рекомбинације
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b2/Chromosomal_Recombination.svg/250px-Chromosomal_Recombination.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/01/1SZP.jpg)
ДНК хеликс обично не формира интеракције са другим ДНК сегментима, и у људским ћелијама различити хромозоми чак заузимају засебне области једра које се називају „хромозомске територије”.[290] Ова физичка сепарација различитих хромозома је важна за способност ДНК да функционише као стабилна ризница информација. Један од ретких случајева кад хромозоми формирају интеракције је током хромозомског кросинг-овера у процесу рекомбинације. При укрштању хромозома два ДНК хеликса се раскидају, замењују секције и поново спајају.
Рекомбинација омогућава хромозомима да размене генетичке информације и произведу нове комбинације гена. Тиме се повећава ефикасност природне селекције и она може да буде важна за брзу еволуцију нових протеина.[291] Генетичка рекомбинација може да буде део поправке ДНК, посебно у ћелијском одговору на раскидање двоструких ланаца.[292]
Најчешћа форма хромозомског кросинг-овера је хомологна рекомбинација, где два хромозома размењују веома сличне секвенце.[7][74] Нехомологна рекомбинација може да буде штетна за ћелије, јер она може да произведе хромозомске транслокације и генетичке абнормалности. Реакцију рекомбинације катализују ензими познати као рекомбиназе, попут RAD51.[293] Први степен рекомбинације је раскидање ланца двоструког хеликса било посредством ендонуклеазе или услед оштећења ДНК.[294] Серија корака који су делом катализовани рекомбиназом доводи до спајања два хеликса у најмање један Холидејов спој, у коме су сегменти једног ланца сваког хеликса спојени са комплементарним ланцем другог хеликса.[295][296] Холидејов спој је тетраедрална структура која се може померати дуж хромозома, замењујући један ланац за други. Реакција рекомбинације се затим зауставља раскидањем споја и религацијом ослобођене ДНК.[297]
У нормалној мејози свака хроматида одлази у посебан гамет. Гамети који садрже хроматиде које су размењивале делове називају се кросинг-овер гамети. Јединке које настају од таквих гамета називају се рекомбинанти.[298][299]
Гени на једном хромозому називају се везани гени. Они се заједно преносе у потомство и да не постоји кросинг-овер увек би се јављали у истим комбинацијама. Број група везаних гена једног организма једнак је његовом броју хромозомних хаплоида. Заједничко испољавање два или више гена који се налазе на истом хромозому назива везано наслеђивање (корелативно наслеђивање). У стварности међутим, није довољно да се два гена налазе на истом хромозому да би се везано наслеђивали. Они морају бити врло близу један до другог на истом хромозому. Уколико то није случај може доћи до њиховог рекомбиновања током кросинг-овера. Вероватноћа одигравања кросинг-овера између два гена на истом хромозому зависи од њиховог међусобног растојања. Што је то растојање веће и вероватноћа да ће доћи до кросинг-овера је већа и обратно. У геному човека постоје гени између којих је растојање толико мало да се практично кросинг-овер не одиграва. Такви скупови гена који се као целина преносе на потомство називају се хаплотипови.[7][74]
Чињеница да учесталост кросинг-овера зависи од растојања између гена користи се приликом мапирања гена на хромозому (одређивање места генима на хромозому).[300][301] Генетичке мапе које се добијају на основу учесталости кросинг-овера дају нам увид о релативном положају гена на хромозомима.[302][303][304] Растојање између два гена процењује се на основу броја кросинг-овер гамета на 100 гамета (у %). При томе 1% кросинг-овера представља јединицу растојања или центиморган (сМ), тако да је 1 сМ = 1% кросинг-овера.[305][306][307]
Биолошке функције
[uredi | uredi izvor]ДНК се обично јавља у облику линеарних хромозома код еукариота, и кружних хромозома код прокариота. Сет хромозома у ћелији чини њен геном. Људски геном има око 3 милијарде базних парова ДНК груписаних у 46 хромозома.[308] Информације су садржане у деловима секвенце ДНК који се називају гени. Трансмисија генетичке информације садржане у генима се остварује путем комплементарног спаривања база. На пример, током транскрипције, кад ћелија користи информацију у генима, ДНК секвенца се копира у комплементарну РНК секвенцу путем привлачења између ДНК и коректних РНК нуклеотида. Обично се ова РНК копија затим користи за прављење одговарајуће протеинске секвенце у процесу транслације, која зависи од истих интеракција између РНК нуклеотида. У алтернативном маниру, ћелија може да једноставно копира свој генетички садржај у процесу репликације ДНК.
Гени и геноми
[uredi | uredi izvor]Геномска ДНК је чврсто и уредно упакована процесом који се зове ДНК кондензација тако да се може сместити у мали доступни простор унутар ћелије. Код еукариота, ДНК је лоцирана у ћелијском нуклеусу. Мање количине ДНК су присутне и у митохондријама и хлоропластима. Код прокариота, ДНК се налази унутар тела неправилног облика у цитоплазми које се назива нуклеоид.[309] Комплетна генетичка информација једног организма је његов генотип. Ген је јединица наслеђивањаи и регион ДНК који производи специфичну карактеристику организма. Гени садрже отворене оквире читања[310][311] који се могу транскрибовати, регулаторне секвенце као што су промотери, и појачиваче,[312] који контролишу транскрипцију отворене оквире читања.
Код многих врста, само мала фракција тоталне секвенце генома кодира протеине. На пример, само око 1,5% хуманог генома се састоји од протеин кодирајућих ексона, и преко 50% хумане ДНК су некодирајуће понављајуће секвенце.[313] Разлози за присуство толике количине некодирајуће ДНК у еукариотским геномима и изузетно велике разлике у величинама генома, или Ц-вредностима, између врста представља дугогодишњу загонетку познату као „енигма Ц-вредности”.[314] Међутим, ДНК секвенце које не кодирају протеине још увек могу да кодирају функционалне некодирајуће РНК молекуле, који учествују у регулацији генске експресије.[315][316]
Неке некодирајуће ДНК секвенце имају структурне улоге у хромозомима. Теломере и центромере[317][318] типично садрже мали број гена, али су важни за функцију и стабилност хромозома.[113][319] Богата фамилија некодирајуће ДНК код људи су псеудогени,[267][320] који су копије гена које су онеспособљене мутацијама.[321] Те секвенце су обично само молекулски фосили, мада оне могу повремено да служе као сирови генетички материјал за креирање нових гена путем процеса дуплирања гена[322][323] и дивергенције.[324][325][326][327]
Транскрипција и транслација
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b3/Ribosome_mRNA_translation_sr.svg/400px-Ribosome_mRNA_translation_sr.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/RNA-codons.sr.png/220px-RNA-codons.sr.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e3/T7_RNA_polymerase.jpg/320px-T7_RNA_polymerase.jpg)
Ген је ДНК секвенца која садржи генетичке информације и која може да утиче на фенотип организма.[329][330] Структура и/или ензимска активност сваког протеина првенствено произлази из његове примарне секвенце аминокиселина. Путем одређивања секвенце аминокиселина протеина гени имају способност ношења информације неопходне за дефинисање активног полипептидног ланца. На тај начин један једноставан тип молекулске структуре има способност изражавања безбројних протеинских форми. Колективно дејство разних протеинских производа ћелије спроводи каталитичке и структурне активности које су неопходне за успостављање фенотипа.
Унутар гена, секвенца база дуж ДНК ланца дефинише секвенцу информационе РНК, која затим дефинише једну или више протеинских секвенци. Однос између нуклеотидних секвенци гена и аминокиселинских секвенци протеина је одређен правилима транслације, која су позната као генетички код. Он се састоји од речи са три слова које се називају кодони. Они су формирани од секвенци са три нуклеотида (нпр. ACT, CAG, TTT).[331] Генетички код декодира комплексни апарат који стоји између нуклеинске киселине и протеина. Тај апарат је есенцијалан за пренос информације коју садржи ДНК. Само један од два ДНK ланца кодира протеин, тако да се генетички код записује као секвенца нуклеотида, а не базних парова.
Током транскрипције, кодони гена се копирају у информационе РНК молекуле посредством РНК полимеразе. Те РНК копије се затим декодирају у рибозомима који читају РНК секвенце путем базног спаривања информационе РНК са транспортним РНК молекулима, који носе аминокиселине. Пошто постоје четири базе у комбинацијама од три слова, могућа су 64 кодона (4³ комбинације).[332] Кодони кодирају двадесет стандардних аминокиселина. Већина аминокиселина је кодирана са више од једног кодона. Постоје три стоп или несмисаона кодона који означавају крај кодирајућег региона. То су: TAA, TGA и TAG кодони.[333]
Ген садржи серију кодона која се чита секвенцијално од почетне тачке на једном крају до крајње тачке на другом. Написана у конвенционалном 5'-3' смеру, секвенца нуклеотида ДНК ланца која кодира протеин одговара секвенци аминокиселина написаној у правцу од N-терминуса до C-терминуса.
Општа база кода је откривене путем генетичке анализе мутација rII региона бактеријског вируса, фаг Т4. Крик је 1961. показао да се код мора читати у непреклапајућим триплетима почевши од фиксне почетне тачке. Непреклапање значи да се сваки кодон састоји од три нуклеотида и да су узастопни кодони представљени узастопним тринуклеотидима. Употреба фиксне почетна тачке значи да конструкција протеина мора да почне на једном крају и тече ка другом, тако да се различити делови кодирајуће секвенце не могу независно читати.
Ако се генетички код чита у непреклапајућим триплетима, онда постоје три могућа начина транслирања нуклеотидне секвенце у протеин у зависности од почетне тачке. Они се називају оквирима читања. На пример за секвенцу ACGACGACGACGACGACG три оквира читања су:
- ACG ACG ACG ACG ACG ACG
- CGA CGA CGA CGA CGA CGA
- GAC GAC GAC GAC GAC GAC
Мутација која уметне или уклони једну базу мења оквир читања целокупне секвенце. Промена те врсте се назива померање оквира (енгл. frameshift). Пошто се секвенца новог оквира читања комплетно разликује од старе, целокупна аминокиселинска секвенца протеина је промењена иза места мутације, те се стога функција протеина вероватно комплетно губи.
Мутације промене оквира читања могу да индукују акридини, једињења која се везују за ДНК и изобличавају структуру двоструког хеликса, узрокујући инкорпорацију или изостављање додатне базе током репликације. Свака мутација узрокована акридином доводи до адиције или уклањања једног базног пара. Ако једна акридинска мутација произведе на пример адицију нуклеотида, ДНК се може вратити у почетно стање уклањањем то нуклеотида. До реверзије се доћи и одстрањивањем различите базе на месту у близини првог. Комбинација таквих мутација даје веома корисне информације о природи генетичког кода.
Оригинална анализа је изведена генетичним путем, тако што су све акридинске мутације класификоване у две групе, обележене са (+) и (-). Оба типа мутација узрокују фрејмшифт. Тип (+) путем адиције базе, а тип (-) путем делеције базе. Двоструке комбинације типова (+ +) и (- -) су и даље мутиране. Међутим, комбинације типова (+ -) и (- +) се међусобно поништавају, те је један од мутанта супресор другог. Ови резултати показују да се генетички код мора читати у секвенци са оквиром читања који има фиксну почетну тачку, тако да адиција и делеција могу да компензују једна другу, док двоструке адиције или двоструке делеције задржавају карактер мутанта. Ови налази не дају индикацију о величини кодона.
Кад се формирају троструке мутације, само (+ + +) и (- — -) комбинације показују почетни фенотип, док остале комбинације остају мутиране. Ако се претпостави да три адиције или три делеције одговарају респективно адицији или изостављању једне аминокиселине, може се закључити да се код чита у триплетима. Некоректна аминокиселинска секвенца се налази између два спољашња места мутација, док секвенце на оба краја остају непромењене.
Репликон
[uredi | uredi izvor]Било да ћелија има само један хромозом (као код прокариота) или мноштво хромозома (као код еукариота), целокупни геном се мора репликовати једном током сваке ћелијске деобе.[3] Два општа принципа се користе за поређење стања репликације са условима ћелијског циклуса:
- Иницијација ДНК репликације обавезује ћелију да изврши поделу. Са те тачке гледишта број потомака ћелије је одређен серијом одлука о иницијацији репликације ДНК.
- Ако је репликација у току, подела није дозвољена док се репликациони чин не заврши. Завршетак репликације може да произведе сигнал за следећу ћелијску поделу. Дуплирани геноми се раздвајају у две ћелије ћерке (путем митозе код еукариота). Јединица сегрегације је хромозом.
Регулаторни гени ћелијског циклуса активирају прекидаче који иницирају ДНК репликацију и покрећу саму деобу. Код прокариота, иницијација репликације је догађај у коме учествује јединствено место бактеријског хромозома, и процес деобе је праћен развојем преграде. Код еукариотских ћелија, иницијација репликације је идентификована почетком С фазе, дужег периода током којег долази до синтезе ДНК, и који обухвата многе индивидуалне иницијационе догађаје. Чин поделе се остварује реорганизацијом ћелије током митозе.
Јединица ДНК у којој се јавља индивидуални чин репликације се назива репликон. Сваки репликон се активира једном и само једном у сваком ћелијском циклусу. Репликон је дефинисан поседовањем контролних елемената потребних за репликацију. Он садржи место почетка на коме се иницира репликација. Он исто тако може да садржи „терминус” на коме се репликација зауставља. Свака секвенца везана за место почетка, или прецизније секвенца која није раздвојена од места почетка терминусом, се репликује као део репликона. Место почетка може да утиче само на ДНК молекул на коме се налази. Геном прокариотске ћелије је један репликон, тако да су јединице репликације и сегрегације на истом месту. Највећи такав репликон је сам бактеријски хромозом. Репликон је флексибилна јединица. У случају бактеријских хромозома, он се користи за формирање копија дуплирањем дволанчане ДНК. Он се такође може користити за генерисање једноланчаних копија генома фага или плазмида у монометријским или мултиметријским формама. Мод репродукције репликона зависи од природе интеракција које се јављају током иницијације на месту почетка. Општи принцип је да је репликација контролисана степеном иницијације. Након почетка репликације, она се наставља док се целокупни геном не дуплира.[1]
Главна разлика у организацији бактеријских и еукариотских генома је у њиховој репликацији. Сваки еукариотски хромозом садржи велики број репликона, тако да јединица сегрегације обухвата мноштво јединица репликације. Тиме се додаје нова димензија проблему контроле. Сви репликони на хромозому се морају активирати током ћелијског циклуса, мада они нису истовремено активни, него се активирају током дужег периода. Сваки репликон се мора активирати само једном у датом ћелијском циклусу. Сигнал мора да разликује реплициране од нереплицираних репликона, тако да до активације репликона дође само једном. Пошто су многи репликони независно активирани, мора да постоји сигнал који означава да је целокупан процес репликације завршен.
Репликација може да буде једносмерна и двосмерна. Тип је одређен тиме да ли се једна или две репликационе рачве формирају. Код једносмерне репликације, једна репликациона виљушка напушта место почетка и креће се дуж ДНК. Код двосмерне репликације, две репликационе виљушке се формирају и крећу се у супротним смеровима. Кад се репликација ДНК посматра под електронским микроскопом, репликациони регион изгледа као око унутар нерепликоване ДНК. Међутим на основу изгледа сегмента се не може рећи да ли је репликација једносмерна или двосмерна. Око може да представља било коју од те две структуре. Ако је око формирано једносмерном репликацијом, оно представља непомерно место почетка и покретну репликациону рачву. Ако је формирано двосмерном репликацијом, оно представља пар репликационих рачви. Независно од типа, прогрес репликације проширује око док се ултиматно не прошири на цео репликон. Кад је репликон кружан, присуство ока формира θ структуру.
Број репликационих рачви репликационог ока се може одредити на два начина. Избор метода зависи од тога да ли се анализира дефинисани молекул ДНК или недефинисани регион ћелијског генома. У случају дефинисаног молекула, може се користити електронска микроскопија за мерење растојања крајева репликационог ока од крајева ДНК. Затим се позиција сваког краја ока може поредити у молекулима са који имају различите величине ока. Ако је репликација једносмерна само се један крај помера. Ако је репликација двосмерна оба краја се померају, док је место почетка у средини. У случају недефинисаних региона великог генома, два узастопна радиоактивна пулса се могу користити за обележавање кретања репликационе виљушке. Ако један од пулсева има интензивнију ознаку, они се могу разликовати по релативним интензитетима ознака применом ауторадиологије. Код једносмерне репликације једној ознаци следи друга на једном крају ока, док се код двосмерне јавља симетричан образац на обе стране ока. Симетрични образац се обично уочава у репликонима еукариотских хромозома.
Савременији метод мапирања места почетка са повећаном резолуцијом користи променљиве ефекте промене облика путања након електрофоретске миграције ДНК. Техника дводимензионог мапирања раздваја рестрикционе фрагменте репликујуће ДНК електрофорезом по маси у првој димензији, док је у другој димензији кретање првенствено одређено обликом. Различити типови репликационих молекула следе карактеристичне путеве, који се мере њиховом девијацијом од линије коју би следили линеарни молекули удвостручене величине. Једноставна Y-структура у којој се једна виљушка креће дуж линеарног фрагмента следи континуирани пут. Тачка инфлекције се јавља кад су све три гране једнаке дужине. Та структура максимално одступа од линеарне ДНК. Аналогним разлози одређују путеве двоструких Y-структура или мехура. Асиметрични мехур следи испрекидани пут, који се прекида у тачки у којој се мехур конвертује у Y-структуру.
Бактеријски репликон
[uredi | uredi izvor]Бактеријски репликон треба да подржава следеће функције да би се коректно наслеђивао
- Иницијација репликационог циклуса
- Контрола фреквенције иницијалних догађаја
- Сегрегација репликованих хромозома у ћелије ћерке
Прве две функције су особине места почетка. Сегрегација може да буде независна функција, али у прокариотским системима обично почива на секвенци у близини места почетка. То није случај код еукариота. ДНК секвенца места почетка репликона има способност подржавања репликације било које ДНК секвенце у коју се унесе. Кад се она клонира у молекул који не садржи место почетка, реконструкција формира плазмид који има способност аутономне репликације. Места почетка су идентификована код бактерија, квасаца, хлоропласта и митохондрија. Опште својство је да је секвенца богата AT паровима. Сматра се да је то услед потребе да се дволанчана ДНК отопи како би се иницирала репликација.
Геном Ешерихије коли се двосмерно репликује из једног места почетка, које се идентификује као генетички локус oriC.[334][335] Додатак oriC сегмента у било коју ДНК секвенцу формира вештачки плазмид који се може репликовати у E. Coli. Путем редуковања величине клонираног фрагмента oriC утврђено је да се регион неопходан за иницирање репликације састоји од 245 базна пара. Плазмиди који се коректно иницирају могу да имају ирегуларну сегментацију, али се то може стабилизовати увођењем додатних секвенци. Из тога следи да место почетка које је неопходно за иницијацију не садржи довољно информација да омогући поделу дуплираних ДНК молекула у ћелије ћерке при подели бактерије. Функције које учествују у подели се могу идентификовати карактеризацијом секвенци које условљавају сегрегациону стабилност плазмида.
Прокариотски репликони су обично кружни. Кружне структуре обухватају бактеријски хромозом, плазмиде и многе бактериофаге. Оне су исто тако честе у хлоропластима и митохондријским ДНК молекулима. Репликација кружних молекула избегава проблем репликације крајева, али има проблем завршавања репликације. Бактеријски хромозом се двосмерно репликује као једна јединица почевши од oriC локације. Две репликационе рачве се крећу око генома приближно истом брзином до тачке састајања, и до терминације долази у дискретном региону. Након терминације саме репликације ДНК, ензими вишег нивоа који манипулишу структуре су неопходни да би се два новонастала хромозома раздвојила. Секвенце које узрокују терминацију се називају тер места. Она се састоје од кратке (~23 базна пара дугачке) секвенце која узрокује терминацију ин витро. Терминационе секвенце функционишу само у једном смеру. Терминација захтева протеин кодиран TUS геном[336][337] који препознаје консензус секвенцу и спречава даљи напредак репликационе виљушке.
Код Ешерихије коли репликациона рачва се обично зауставља у тачки на пола пута око хромозома. Постоје два терминациона региона (terD,A и terC,B) лоцирана око 100 кб на свакој страни места сретања. Сваки терминални регион је специфичан за један смер кретања рачве, и они су распоређени на такав начин да би свака рачва морала да пређе други завршни регион да би досегла до завршног краја који препознаје. Овај аранжман формира клопку за репликационе рачве. Ако је из било ког разлога једна рачва касни, тако да рачве не успеју да се сретну у уобичајеној централној позицији, бржа рачва ће бити заустављена у тер региону и чекаће долазак спорије рачве.
У случају да репликациона рачва (која се креће десет пута брже) наиђе на РНК полимеразу која се креће у истом смеру, она је обилази без поремећаја транскрипције. Механизам ове интеракције није познат. У случају да се РНК полимераза креће у супротном смеру, конфликт се вероватно не би могао решити, те може доћи до леталног исхода. То је могући разлог што су код Ешерихије коли скоро све активне транскрипционе јединице оријентисане тако да се изражавају у истом смеру као и репликациона рачва. Изузеци су једино мале транскрипционе јединице које се ретко изражавају.
Еукариотски репликон
[uredi | uredi izvor]Код еукариотских ћелија, репликација ДНК је ограничена на део ћелијског циклуса. С фаза се јавља као део интерфазе која обично траје неколико часова код ћелија виших еукариота. Репликација велике количине ДНК садржане у еукариотском хромозому се остварује поделом у мноштво репликона. Само део тих репликона учествује у репликацији у било којем тренутку С фазе. Сваки репликон се активира у специфично време, мада евиденција о томе није потпуна. Сигнал за почетак С фазе је активација првог репликона. Током следећих неколико сати долази до активације других репликона. Контрола С фазе стога обухвата два процеса: излазак ћелије из претходне Г1 фазе, и иницијацију репликације индивидуалних репликона на уређен начин.
Највећи део познатих својстава појединачних репликона је добијен путем ауторадиографских студија. Хромозомски репликони обично имају двосмерну репликацију. Потешкоћа у карактерисању појединачних јединица је у томе да се суседни репликони спајају и производе велике репликационе мехуре. Приступ који се користи за разликовање индивидуалних репликона од спојених се обично ослања на сегменте ДНК у којима се може видети неколико активних репликона, који су вероватно активирани у приближно исто време и чије рачве се још нису среле. Постоје докази да „регионална” контрола може да произведе известан облик регулационог обрасца у коме су групе репликона инициране више или мање координирано, што је у супротности са механизмом у коме су индивидуални репликони активирани један по један у расутим областима генома. Две структурне особине сугеришу могућност организације на великој скали. Веома велики региони хромозома се могу карактерисати као „рано репликујући” или „касно репликујући”, из чега следи да постоји извесна расподела између репликона који се активирају рано и касно. Визуелизација репликационих рачви обележених са ДНК прекурсорима показује 100—300 центара, уместо униформне расподеле. Сваки центар вероватно садржи >300 репликационих рачви. Рачве могу да представљају фиксне структуре кроз које репликујућа ДНК мора да прође.
Еукариотски репликони су мали и репликују се спорије од бактеријске ДНК | |||
---|---|---|---|
Организам | Број репликон (бп) | Просечна дужина | Брзина кретања (бп/мин) |
Бактерија | 1 | 4.200 | 50.000 |
Квасац | 500 | 40 | 3.600 |
Воћна мушица | 3.500 | 40 | 2.600 |
Жаба | 15.000 | 200 | 500 |
Миш | 25.000 | 150 | 2.200 |
Биљка | 35.000 | 300 |
У групама активних репликона, просечна величина јединице се мери растојањем између места почетака. Брзина кретања репликационе рачве се може проценити из максималног растојања које ауторадиографски траг пређе током датог временског интервала. Појединачни еукариотски репликони су релативно мали, иако њихова дужина варира више од десет пута унутар генома. Брзина којом се они репликују је знатно мања од брзине бактеријске репликације. Геном сисара би се могао репликовати у току једног сата, ако би сви репликони симултано функционисали. Међутим, С фаза заправо траје дуже од шест сати у типичним соматским ћелијама, из чега следи да је до 15% репликона активно у било ком моменту. Постоје неки изузетни случајеви, као што је рани ембрионски развој Дрозофила ембриона, где је дужина С фазе компресована симултаним функционисањем великог броја репликона.
Доступна евиденција сугерише да хромозомски репликони немају терминусе на којима се репликационе рачве заустављају и ензимски комплекс дисоцира од ДНК. Вероватнији сценарио је да репликационе рачве настављају кретање од свог места почетка док се не сретну са рачвом која се креће у супротном смеру.
Сваки ДНК сегмент који садржи место почетка би требало да има способност репликације. Мада су плазмиди ретки код еукариота, могуће их је формирати путем подесних манипулација ин витро. То је остварено код квасца, мада не и код виших еукариота. Saccharomyces cerevisiae мутанти се могу трансформисати до дивљег типа додатком ДНК која садржи копију гена дивљег типа. Неки ДНК фрагменти квасца (често кружни) имају способност веома ефективног трансформисања дефективних ћелија. Ти фрагменти могу да опстану у ћелијама у неинтегрисаном (аутономном) стању, попут саморепликујућих плазмида. Фрагменти који се трансформишу са високом фреквенцијом поседује секвенце које имају способност ефективне репликације у квасцу. Тај сегмент се назива АРС (аутономно репликујућа секвенца). АРС елементи су изведени из аутентичних места почетка репликације хромозома. Секвенце са АРС функцијом се јављају са скоро једнаком фреквенцијом као и места почетка репликације. АРС елементи су систематски мапирани на дужим регионима хромозома. Само део њих се заправо користи за иницијацију репликације. Други су неми, или се можда користе повремено. Ако је тачно да нека места почетка имају варирајућу вероватноћу активације, следи да границе репликона нису фиксне. У том случају дати регион хромозома може да буде репликован из различитих места почетака у различитим ћелијским циклусима. АРС елемент се састоји од AT богатог региона који садржи одређена дискретна места на којима мутације имају знатан утицај. Садржај база уместо саме секвенце може да буде значајан за остатак региона.
Репликација ДНК молекула
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/70/DNA_replication_split.svg/200px-DNA_replication_split.svg.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fe/DNA_replication_sr.svg/450px-DNA_replication_sr.svg.png)
Репликација ДНК молекула је веома сложен и важан процес. Стога је пуно времена и труда је уложено у његово разумевање.
Ћелијска деоба је есенцијална за раст организма. Током деобе ћелија долази до репликације ДНК тако да свака од новонасталих ћелија има исти генетички садржај као и њихов родитељ. Дволанчана структура ДНК омогућава једноставан механизам за репликацију. Овде се два ланца раздвајају и формира се комплементарна секвенца за сваки од њих посредством ензима ДНК полимераза.[13] Тај ензим формира комплементарни ланац тако што налази коректну базу путем спаривања комплементарних база, и њиховог везивања на оригинални ланац. Пошто ДНК полимеразе могу да продуже једино ДНК ланац у 5’ ка 3’ смеру, други механизми се користе за копирање антипаралелних ланаца двоструког хеликса.[338] На тај начин, базе старог ланца одређују у којој секвенци се базе појављују у новом ланцу, и ћелија добија перфектну копију своје ДНК.
Репликација ДНК се такође може изводити ин витро (вештачки, изван ћелије). ДНК Полимеразе, изоловане из ћелија, и вештачки ДНК прајмери се користе за иницирање синтезе ДНК на познатим секвенцама молекулских темплета. Полимеразна ланчана реакција (ПЦР) је уобичајена лабораторијска техника у којој се примењује таква вештачка синтеза у цикличном режиму ради умножавања специфичног циљног ДНК фрагмента из ДНК смеше.
Еукариотска репликација
[uredi | uredi izvor]Репликација ДНК молекула почиње на месту који се зове oriC локус.[334][335] Протеин ДНК-А се везује за oriC локус и притом се врши хидролиза аденозин трифосфата. Ово прво надовезивање доводи до почетног одвијања ДНК молекула из спирале у два линеарна ланца повезана водоничним везама. Да би репликација била успешна ДНК мора да постане линеарна, а не спирално увијена, дакле мора да изгледа као мердевине. Ензими који одвијају ДНК молекул у облик мердевине се зову хеликазе.[340][341] Ензими одвијају ДНК молекул веома брзо, чак 75 до 100 револуција у секунди.[342] Овакво брзо одвијање молекула ДНК може да доведе до стварања тензија полинуклеотидних ланаца. Ова појава тензија се на пример може видети када се увију пертле и када покушамо брзо да их раздвојимо, пертле се увију у чворове услед тензије. Да би се ово избегло стварање чворова које би могло да оштетити ДНК молекул, присутни су ензими који се зову ДНК топоизомеразе. Они попуштају водоничне везе како би се тензија и стварање чворића избегло.[56][57][58] У исто време док се ДНК молекул раздваја у облик мердевина, структура која се назива репликациона виљушка (или рачва)[341] иде одмах иза топоизомераза и раздваја водоничне везе између парова (А-Т и Г-Ц). Да би ови полинуклеотидни ланци остали раздвојени раздвајајући протеини се везују на обе стране сваког ланца и на тај начин одржавају ланце одвојене. Репликација ДНК молекула се може упоредити са рајсфершлусом. Када желимо да отворимо рајсфершлус, вучемо механизам надоле, и на тај начин добијамо две стране рајсфершлуса за раздвојеним зупчаницима. На исти начин се ДНК раздваја, при чему механизам рајсфершлуса представља репликациону виљушку.
Након раздвајања постоје два полинуклеотидна ланца, један иде у правцу 3'→ 5' док други иде у правцу 5'→ 3' (антипаралелност). Веома важан ензим који синтетише нове полинуклеотидне ланце ДНК полимераза δ,[343][344] може да синтетише нови ланац само у правцу 5'→ 3'. То није проблем за водећи ланац који се синтетише у правцу кретања репликационе виљушке.[345][346]
Синтезу оба ланца обавља ДНК полимераза тек пошто се веже за родитељски ланац који служи као матрица. Овај ензим не може да се веже за огољени ланац-матрицу већ захтева постојање зачетника (прајмера). Зачетник је кратки ланац РНК и његову синтезу катализује ензим примаза. Када се кратки ланац РНК комплементарно спари (хибридизује) са почетком ланца матрице то омогућује везивање ДНК полимеразе и почиње синтеза новог ланца. За синтезу ланца који заостаје потребно је да се синтетише већи број зачетника. Оказакијеве фрагменте, по завршетку синтезе, међусобно повезује ензим лигаза.[347][348]
Ланац који се синтетише правцу супротном од правца кретања репликационе виљушке 3' → 5' не може да буде синтетисан без прекида. Он се синтетише у фрагментима који се називају Оказакијеви Фрагменти[349][350] (названим по научнику Реији Оказаки који је први указао на њихово постојање 1966.[351]) и појављују се само на ланцу који иде у овом правцу. Они су комплементарни са темплетом заостајућег ланца, са којим формирају дволанчане ДНК секције. Оказакијеви фрагменти су између 100 до 200 нуклеотида дугачки код еукариота, док код Ешерихије коли имају 1 000 то 2 000 нуклеотида. Они су раздвојени РНК примерима од ~10-нуклеотида и до спајања долази након уклањања прајмера.
Да би нови ДНК молекул био комплетан и без прекида, ензим лигаза има улогу лепка и везује фрагменте један за други, и тако настају од једног ДНК молекула, два новоформирана ДНК молекула. ДНК полимераза β има важну улогу у провери нових ДНК молекула,[352][353] тако што иде дуж целих новонасталих ланаца, чита их и проверава да ли су све базе коректно повезане (А-Т и Г-Ц). ДНК репликација се зауставља када репликациона виљушка наиђе на секвенцу на ДНК молекулу који кодира за стопирање ДНК репликације.
Процес ДНК репликације је веома компликован. Један од разлога за ову комплексност је да новонастали ДНК молекули морају да буду тачни. Грешке у синтези ДНК молекула могу да доводе до разних болести и често су фаталне. Овај процес звучи веома невероватно када се узме у обзир да се нових 850 базних парова код прокариота синтетише у року од једне секунде, док је код еукариота ова брзина је нешто нижа, око 150 базних парова у једној секунди.
Прокариотска репликација
[uredi | uredi izvor]Bac_DnaA_C | |
---|---|
![]() | |
Кристална структура DnaA домена у комплексу са ДНК кутијом (1J1V 1J1V)[354] | |
Идентификатори | |
Симбол | Bac_DnaA_C |
Пфам | PF08299 |
Пфам клан | CL0123 |
ИнтерПро | IPR013159 |
СКОП | 1j1v |
Прокариотска репликација ДНК је бидирекциона и започиње у центру репликације (OriC).[355]
Иницијацију ДНК репликације посредује DnaA[356], протеин који се везује за регион центра репликације познат као DnaA кутија. Код E. coli постоји пет DnaA кутија, свака од којих садржи девет високо конзервираних базних парова, консензус секвенцу 5' — TTATCCACA — 3'.[357] Последица везивања DnaA за тај регион је да ДНК постаје негативно супернамотана. Након тога, региони OriC испред DnaA кутија (познати као DnaB кутије) се отапају. Постоје три таква региона, и сваки је дугачак 13 базних парова, и богат АТ паровима (што олакшава топљење јер је мање енергије потребно за разлагање две водоничне везе. Тај регион има консензус секвенцу 5' — GATCTNTTNTTTT — 3.[358] За растапање DnaB кутија је неопходан аденозин трифосфат (који хидролизује DnaA). Након растапања, DnaA регрутује хексамерну хеликазу (шест DnaB протеина) на супротне крајеве растопљене ДНК. На том месту се формира репликациона виљушка. За регрутовање хеликазе је неопходно шест DnaC протеина, сваки од којих се везује за једну подјединицу хеликазе. Након формирања тог комплекса, додатних пет DnaA протеина се везује. DnaC се затим одваја, и комплекс је комплетан. Да би се ДНК репликација наставила потребан је једноланчани протеин који спречава једноланчане ДНК ланце да формирају секундарну структуру, као и за спречавање њиховог поновног међусобног спаривања. ДНК гираза[359][360] је потребна да би се умањио стрес узрокован формирањем негативних супернамотаја формираних посредством DnaB хеликазе.[361][362] Одмотавање ДНК DnaB хеликазом омогућава примази (DnaG[363][364]) полимерази да формира прајмер на сваком ДНК темплету тако да ДНК синтеза може да почне.
Након формирања прајмера, ДНK полимераза III холоензим започиње репликацију ДНК.[365][366] Њен каталитички механизам обухвата употребу два метална јона у активном месту. Овај ензим има способност разликовања дезоксирибонуклеотида и рибонуклеотида. Метални јони су генерално дивалентни катјони који помажу 3' OH да иницира нуклеофилни напад на алфа фосфат дезоксирибонуклеотида и да оријентише и стабилизује негативно наелектрисани трифосфат на дезоксирибонуклеотиду. Нуклеофилни напад 3' OH-а на алфа фосфат ослобађа пирофосфат, који се накнадно хидролизује (неорганском фосфатазом) у два фосфата. Ова хидролиза завршава синтезу ДНК.
Терминација репликације ДНК код Ешерихије коли се обавља путем употребе терминационих секвенци и Tus протеина.[336][337] Те секвенце омогућавају да две репликационе виљушке иду само у једном правцу. Репликација ДНК иницијално производи два повезана кружна ДНК дуплекса, сваки од којих се састоји од једног родитељског ланца и новоформираног ланца. Код Ешерихије коли топоизомераза IV раздваја кружне ДНК дуплексе.[367][368]
Фагне стратегије
[uredi | uredi izvor]Неки бактериофагови имају само једну стратегију опстанка. Након инфекције подложног домаћина, они мењају његове ћелијске функције и подређују их производњи великог броја вирусних потомака. Резултат литичке инфекције је смрт бактеријског домаћина. У типичном литичком циклусу ДНК (или РНК) фага улази у ћелију домаћин, његови гени се транскрибују у одређеном реду, генетички материјал фага се репликује, и протеинске компоненте вируса се производе. Коначно, бактерија домаћин се отвара (лизира) да би се ослободило формирано потомство фага.
Други фагови имају двоструки начин постојања. Они могу да производе литичке циклусе, што је отворена стратегија којом се производи што више копија за што краће време. Они исто тако имају алтернативну форму постојања, у којој је геном фага присутан у бактерији у латентној форми познатој као профаг. Та форма пропагације се назива лизогенија. У лизогеној бактерији профаг је интегрисан у бактеријски геном, и наслеђује се на исти начин као и бактеријски гени. Услед поседовања профага, лизогена бактерија је имуна на даљу инфекцију другим фаговима истог типа. Имуност се успоставља интеграцијом једне копије профага, тако да бактеријски геном садржи само једну копију профага било ког типа. Транзиција се јавља између лизогеног и литичког мода постојања. Кад је фаг произведен литичким циклусом уђе у нову бактеријску ћелију, он било понавља литички циклус или улази у лизогено стање. Исход зависи од услова инфекције и генотипа фага и бактерије. Профаг се ослобађа лизогених ограничења процесом индукције, у коме се издваја из бактеријског генома, да формира слободну ДНК фага, која затим пролази кроз литички пут. Алтернативне форме у којима се фагови пропагирају су одређене регулацијом траскрипције. Лисогенија се одржава путем интеракције фагног репресора са оператором. За литички циклус је неопходна каскада транскрипционе контроле. Транзиција између два начина живота се остварује успостављањем репресије (литички циклус у лизогенију), или ослобађањем од репресије (индукција лизогена у литички циклус).
Плазмиди су још један тип постојања ДНК унутар бактерије. Они су аутономне јединице које постоје у ћелији као екстрахромозомни геноми. Плазмиди су саморепликујући кружни ДНК молекули, који се одржавају у ћелији са стабилним и карактеристичним бројем копија.[39] Другим речима, њихов број остаје константан из генерације у генерацију. Неки плазмиди такође имају алтернативне животне стилове. Они могу да постоје било у аутономном екстрахромозомском стању, или могу да буду уметнути у бактеријски хромозом, и онда су ношени као његов део попут било којег дела секвенце. Такве јединице се називају епизоми, мада се термини плазмид и епизом често користе као синоними. Попут лизогених фагова, плазмиди и епизоми одржавају себичну поседовање њихове бактерије и често онемогућавају другим елементима истог типа да се успоставе. Тај ефекат се назива имуност, мада се база плазмидне имуности разликује од лизогене имуности. Неки плазмиди и епизоми се преносе између ћелија путем конјугативног процеса који обухвата директни контакт између ћелија донора и примаоца.
Литички развој
[uredi | uredi izvor]Геноми фага су неопходно мали.[40] Као и код свих вируса, они су ограничени потребом да се упакује нуклеинска киселина унутар протеинског омотача. То ограничење диктира многе виралне репродукционе стратегије. Типично вирус преузима контролу над ћелијом домаћина и користи њену структуру за репликацију и изражавање својих гена. Обично фаг садржи гене чија функција је осигуравање преферентне репликације фагне ДНК. Протеини кодирани тим генима обављају иницијацију репликације. Фаг може да садржи ген ДНК полимеразе. Фаг мења капацитет ћелије домаћина да обавља транскрипцију. То се постиже заменом РНК полимераза или модификовањем способности иницијације или терминације. Резултат је увек исти: фагни иРНК молекули су преферентно транскрибовани. У погледу синтезе протеина фаг се обично ослања на апарат домаћина, преусмеравајући његове активности заменом бактеријске иРНК фагном.
Литички развој се остварује биохемијским путем у коме се фагни гени изражавају у специфичном редоследу. Тиме се осигурава да је одговарајућа количина сваке компоненте присутна у одговарајуће време. Циклус се може поделити у два општа пута:
- Рана инфекција, која је период од улаза ДНК у ћелију до почетка репликације
- Касна инфекције је период од почетка репликације до крајњег корака лизирања ћелијског зида да би се ослободило фагно потомство.
Рана фаза је посвећена производњи ензима који учествују у репродукцији ДНК. То обухвата ензиме ДНК синтезе, рекомбинације, и понекад модификације. Њихове активности узрокују акумулацију резервоара генома фага. У том резервоару геноми се константно репликују и рекомбинују. Током касније фазе протеинске компоненте се синтетишу. Често је неопходно мноштво различитих протеина да би се формирале структуре главе и репа, тако да се највећи део генома фага састоји од структурних гена. Осим структурних протеина потребни су „монтажни протеини” који помажу у конструисању честица фагова, мада они сами не постају део финалних структура. До стадијума склапања структурних компоненти у главу и реп, репликација ДНК је достигла своју максималну брзину. Геноми се затим умећу у празне протеинске главе, репови се додају, и ћелија домаћина се лизира да би се омогућило ослобађање нових вирусних честица.
Организација фагне генетичке мапе често одражава секвенцу литичког развоја. Концепт оперона је донекле доведен до екстрема, у коме су гени који кодирају протеине са сродним функцијама груписани да би се омогућила њихова контрола са максималном ефикасношћу. То омогућава контролу пута литичког развоја са малим бројем регулаторних прекидача. Литички циклус је под позитивном контролом, тако да се свака група гена фага може изразити само након давања одговарајућег сигнала. Регулаторни гени функционишу у каскади у којој је ген изражен у једном стадијуму неопходан за синтезу гена који су изражени у следећем стадијуму. Тако је у сваком стадијуму експресије један или више активних гена регулатор који је потребан у следећем стадијуму. Регулатор може да има облик нове РНК полимеразе, сигма фактора који преусмерава специфичност домаћинове РНК полимеразе, или антитерминациони фактор који омогућава читање нове групе гена.
Први стадијум генске експресије се ослања на транскрипциони апарат ћелије домаћина. Обично је само неколико гена изражено у том стадијуму. Њихови промотери су као и промотери гена домаћина. Име ове класе гена зависи од фага. У већини случајева, они су познати као рани гени. Један од тих гена увек кодира протеин који је неопходан за транскрипцију следеће класе гена. Друга класа гена је позната као одложени рана или средња група. Њено изражавање типично почиње непосредно након кодирања регулаторног протеина. У зависности од природе контролног циклуса, иницијални сет раних гена може, или не мора да настави са даљом експресијом. Често долази до редукције изражавања гена домаћина. Два сета раних гена обухватају све функције фага изузев формирања протеинског омотача и лизирања ћелије. Кад репликација фагне ДНК започне, време да се изразе касни гени. Њихова транскрипција у овом касном стадијуму обично је узрокована регулаторним протеином које формиран у претходној фази. У случају ламбда фага то је антерминациони фактор, мада може да буде сигма фактор (као код SPO1).
Интерпретација генетичког кода
[uredi | uredi izvor]Секвенца кодирајућег ланца ДНК, која се чита у смеру од 5' да 3', се састоји од нуклеотидних триплета (кодона) и одговара аминокиселинској секвенци протеина од N до C-терминуса. Секвенцирање ДНК и протеина омогућава директно поређење секвенци нуклеотида и аминокиселина. Транспортна РНК је адаптер који повезује кодон са одговарајућом аминокиселином. Транспортна ТРК има пивоталну улогу у синтези протеина. Она је посредник који омогућава транслацију кодона у аминокиселине. Значење кодона који представља аминокиселину је одређено његовом транспортном РНК, док значење терминирајућих кодона произилази директно из протеинских фактора.
Решавање генетичког кода је оригинално показало да се генетичка информација одржава у облику нуклеотидних триплета, али није било познато како кодони специфицирају одговарајуће аминокиселине. Пре развоја секвенцирања, релације између аминокиселине и кодона су одређене користећи два типа ин витро студија. Систем за транслацију синтетичких полинуклеотида је уведен 1961. и показано је да полиуридинска киселина (поли(U)) садржи инструкције за формирање полифенилаланина из фенилаланина.[369] Други систем је касније уведен у коме су тринуклеотиди кориштени за опонашање кодона узрокујући везивање одговарајуће тРНК за рибозом. Применом комбинације ове две технике су одређена значења кодона.
Пошто постоји више кодона (61) него амино киселина (20), скоро све аминокиселине су представљене са више кодона. Једини изузеци су метионин и триптофан. Кодони са истим значењем се називају синоними. Пошто се генетички код заправо чита на иРНК, он се обично описује користећи РНК базе: U, C, A и G. Кодони који представљају исту или сродне аминокиселине теже да имају сличне секвенце. Често база у трећој позицији кодона није значајна, јер четири кодона која се разликују у само у трећој бази представљају исту аминокиселину. У неким случајевима разлика се прави само између пурина и пиримидина у тој позицији. Умањена специфичност на задњој позицији кодона је позната као дегенерација треће базе.
Интерпретација кодона захтева спаривање база са антикодоном одговарајуће аминоацил-тРНК. Ова реакција се одвије унутар рибозома. Комплементарни тринуклеотиди у изолацији су сувише кратки да формирају стабилне интеракције. Унутар рибозома реакција је стабилизована његовим активном местом. Формирање базних парова између кодона и антикодона није само питање спаривања база, A-U и G-C. Рибозом контролише средину на такав начин да до конвенционалног спаривања долази на прве две позиције кодона, док су додатне реакције могуће на трећој бази. Резултат тога је да један аминоацил-тРНК молекул може да препозна више од једног кодона у складу са обрасцем дегенерације. На интеракције спаривања може да утиче увођење специјалних база на иРНК. Модификације у или близо антикодона директно утичу на способност иРНК да формира интеракције са жељеним кодонима, док модификације на другим местима могу да утичу на остале функције иРНК молекула.
Тренд да су сличне аминокиселине заступљене сродним кодонима умањује утицај мутација, и увећава вероватноћу да насумична промена једне базе неће произвести промену аминокиселине, или бар не промену у киселу различитог карактера. На пример, мутација CUC у CUG нема ефекта пошто оба кодона представљају леуцин, док мутација CUU у AUU производи замену леуцина са изолеуцином, који је блиско сродан.
- Табела РНК кодона
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Три кодона (UAA, UAG и UGA) која не представљају аминокиселине користе се за означавање тачке завршетка синтезе протеина. Крај сваког гена је означен једним од ових кодона.
Поређење ДНК секвенци са одговарајућим протеинским секвенцама је показало да се идентичан сет кодона користи код бактерија и еукариота. Консеквентно иРНК из једне врсте се обично може коректно транслирати ин витро и ин виво протеин синтетичким апаратом друге врсте. Другим речима кодони кориштени у иРНК једне врсте имају исто значење за рибозоме и тРНК других врста.
Универзалност кода иде у прилог претпоставци да је он морао бити формиран веома рано у току еволуције. Оригинално је можда постојао стереохемијски однос између аминокиселина и кодона, који је временом еволуирао до данашњег система селекцијом особина као што су већа ефикасност и прецизност. Могуће је да је код започет у примитивним формама код којих је мали број кодона кориштен за представљање малог броја аминокиселина, или да је чак један кодон одговарао било ком члану групе аминокиселина. Прецизнија значења кодона и додатне аминокиселине су можда еволуирали касније. Једна могућност је да су у почетку само две од три базе коришћене, и да је дискриминација треће позиције развијена касније. До замрзавања даље еволуције кода је могло да дође кад је систем постао довољно комплексан да би даље промене значења кодона унеле знатне поремећаје у постојеће протеине путем неприхватљивих замена аминокиселина. Његова универзалност сугерише да је до тога морало доћи у веома раним стадијумима живота тако да су га сви живи организми наследили из исте групе ћелија.
Варијације стандардног генетичког кода
[uredi | uredi izvor]Док је постојање малих варијација стандардног кода било раније предвиђено[372], такви кодови су откривени тек 1979. кад је показано да људски митохондријални гени користе алтернативни код. Многе мале варијације су откривене од тада[373], укључујући разне алтернативне митохондријске кодове[374] и мале варијанте као што је транслација кодона UGA као триптофан у врстама микоплазме и транслација CUG као серин уместо леуцина код неких врста рода кандида.[375][376] Код бактерија и археја, GUG и UUG су често старт кодони, мада у ретким случајевима, поједини протеини могу да користе алтернативне старт кодоне који се нормално не користе код тих врста.[373]
У неким протеинима, нестандардне аминокиселине су замењене за стандардне стоп кодоне у зависности од сигналне секвенце информационе РНК. На пример, UGA може да кодира селеноцистеин, и UAG може да кодира пиролизин. Селеноцистеин се сматра двадесет првом аминокиселином, и пиролизин се сматра двадест другом.[373] Упркос тих разлика, сви познати природни кодови су веома слични један другом, и механизам кодирања је сличан за све организме: тробази кодони, тРНК, рибозоми, читање кода у истом смеру и транслација кода кодон по кодон у секвенцу аминокиселина. Проблем поремећаја узрокованих променама значења кодона је мање озбиљан код митохондрија, јер њихов ДНК кодира мали број протеина (~10). Промењени кодони вероватно нису били екстензивно коришћени у локацијама где би супституције аминокиселина биле штетне. Разноврсне промене нађене у митохондријама различитих врста сугеришу засебну еволуцију, са одсуством наслеђивања од заједничког древног митохондријског кода.
Минимум од 31 тРНК молекула (не рачунајући иницијатор) је неопходан за препознавање 61 кодона (најмање два тРНК молекула су неоходна за сваку кодонску фамилију и један је неопходан по кодонском пару). Код сисарских митохондрија постоје само 22 различита тРНК молекула. Критична особина је поједностављење кодон-антикодон упаривања тако да један тРНК препознаје сва четири члана кодонске фамилије. Тиме се минимални број тРНК молекула неопходних за препознавање свих уобичајених кодона редукује до 23. Употреба AGA(G) за терминацију редукује овај број даље до 22. Код свих осам кодонских фамилија, секвенца тРНК кодона садржи непромењен U на првој позицији антикодона. Преостали кодони су груписани у парове у којима се сви кодони који се завршавају пиримидинима читају модификованим G у антикодону, и сви кодони који се завршавају пуринима се читају модификованим U антикодона, као што је предвиђено хипотезом о неодређености трећег нуклеотида кодона. Компликација са UGG кодоном је избегнута променом кода да чита UGA са UGG као триптофан, и код сисара AUA престаје да представља изолеуцин и уместо њега се чита као и AUG за метионин. Тиме се омогућава читање свих кодона изван кодонских фамилија са 14 парова. Скуп од 22 идентификована гена стога кодирају 14 тРНК молекула који представљају парове, и 8 тРНК молекула који представљају фамилије. То оставља два некориштена терминациона кодона UAG i UAA које тРНК молекули не препознају, заједно са кодонским паром AGA(G). Слична правила следе митохондрије гљивица.
Поред општих промена кода, постоје специфичне промене у читању индивидуалних гена. Специфичност таквих промена подразумева да је читање појединог кодона зависно од окружујућих база. Упадљив промер је инкорпорација модификоване амино киселине селеноцистеина на појединим UGA кодонима унутар гена који кодирају селенопротеине код прокариота и еукариота. Обично ти протеини катализују реакције оксидо-редуцију, и садрже један селеноцистеински остатак, који формира део активног места. Најбоље је позната употреба UGA кодона у три -E. coli gena koji kodiraju format dehidrogenazne izozime. Interni UGA kodon se čita pomoću seleno-Cys-tRNK. Ova neobična reakcija je određena lokalnom sekundarnom strukturom iRNK, posebno prisustvom matične petlje u sekvenci neposredno ispod UGA. Mutacije u četiri Sel gena kreiraju deficit selenoproteinske sinteze.
Kodon-antikodon prepoznavanje
[uredi | uredi izvor]Funkcija tRNK u proteinskoj sintezi je izvršena nakon prepoznavanja kodona unutar ribozoma. Interakcija između antikodona i kodona se sastoji od sparivanja baza na način koji ide izvan uobičajenog formiranja G-C i A-U veza. Pravila kojima se pokoravaju ove interakcije se mogu izvesti iz sekvenci antikodona. Sposobnost bilo koje tRNK da odgovori na određeni kodon se može direktno meriti putem testa trinukleidnog vezivanja ili njegovom upotrebom u in vitro proteinskom sintetičkom sistemu. Sam genetički kod daje važne indikacije o procesu prepoznavanja kodona. Obrazac degeneracije treće baze ukazuje da je u skoro svim slučajevima ta baza ili nije relevantna, ili se razlika pravi samo između purina i pirimidina. Postoji osam familija kodona u kojima sva četiri kodona imaju zajedničke prve dve baze, tako da treće nema ulogu u specificiranju aminokiseline. Kod sedam kodonskih parova značenje ne zavisi od tipa pirimidina u trećoj poziciji, i kod pet kodonskih parova to je slučaj sa purinom.
Ako se na genetički kod gleda u suprotnom smeru, postoje samo tri slučaja kod kojih se jedinstveno značenje dobija prisustvom određene baze u trećoj poziciji: AUG (za metionin), UGG (za triptofan), i UGA (terminacija). Iz toga sledi da C i U nemaju jedinstveno značenje u trećoj poziciji, dok A nikad ne označava jedinstvenu aminokiselinu. Pošto je antikodon komplementaran sa kodonom, prva baza antikodona se sparuje sa trećom bazom kodona. Na primer kodon ACG / antikodon CGU označava:
Kodon 5' A C G 3' Antikodon 3' U G C 5'
Prva baza antikodona |
Treća baza kodona |
---|---|
U | A ili G |
C | samo G |
A | samo U |
G | C ili U |
Često jedna iRNK može da prepozna više kodona. To znači da baze u prvoj poziciji antikodona moraju da imaju sposobnost formiranja interakcija sa alternativnim bazama u odgovarajućoj trećoj poziciji kodona. Sparivanje baza u toj poziciji ne može da bude ograničeno na uobičajene G-C i A-U parove. Pravila koja određuju obrasce prepoznavanja se mogu sumirati hipotezom fleksibilnosti, koja navodi da sparivanje između kodona i antikodona u prve dve pozicije kodona uvek sledi uobičajena pravila, dok se fleksibilnost javlja u trećoj poziciji. Do toga dolazi zato što konformacija petlje tRNK antikodona omogućava fleksibilnost na prvoj bazi antikodona. Pravila prepoznavanja treće baze kodona dozvoljavaju dodatno sparivanje između G i U. Ta jedna promena formira obrazac baznog sparivanja u kome A više nema jedinstveno značenje u kodonu, jer U koje ga prepoznaje mora isto tako da prepozna G. Slično tome C takođe više nema jedinstveno značenje, jer G koje ga prepoznaje mora takođe da prepozna U. Prepoznavanje jedinstvenih kodona je moguće samo kad je treća baza G ili U. Ta opcija se ne koristi često. UGG i AUG su jedini primeri prvog tipa, a nema primera drugog tipa.
G-U parovi su česti u RNK dupleks strukturama. S druge strane formiranje stabilnih kontakta između kodona i antikodona, gde se samo tri para baza mogu formirati je znatno ograničenije, i stoga G-U parovi mogu da doprinesu samo u zadnjoj poziciji kodona.
Uticaj modifikovanih baza na tRNK
[uredi | uredi izvor]Transportna RNK je jedinstvena među nukleinskim kiselinama po svom sadržaju „neuobičajenih” baza. Neuobičajena baza je svaki purinski ili pirimidinski prsten izuzev uobičajenih A, G, C i U koje ulaze u sastav svih RNK. Sve druge baze se formiraju putem modifikacije jedne od četiri baze nakon njene inkorporacije u poliribonukleinski lanac. Sve klase RNK pokazuju izvestan stepen modifikacija, ali svim slučajevima izuzev tRNK to je ograničeno na veoma jednostavne slučajeve, kao što je adicija metil grupa. Kod tRNK se javlja širok niz modifikacija, koje se kreću od od jednostavne metilacije do potpune rekonstrukcije purinskog prstena. Modifikacije se javljaju u svim delovima tRNK molekula. Lista modifikovanih nukleotida sadrži oko pedeset baza.
Modifikacije pirimidina (C i U) su manje kompleksne od modifikacija purina (A i G). Osim modifikacija samih baza, dolazi i do metilacije na 2'-O poziciji riboznog prstena. Najčešće modifikacije uridina su jednostavne. Metilacija u poziciji 5 kreira ribotimidin (T). Baza je ista sa bazom timidina, ali je vezana za ribozu umesto dezoksiriboze. Dihidrouridin (D) se formira zasićenjem dvostruke veze, čime se menja prsten. U pseudouridinu (Ψ) su zamenjene pozicije N i C atoma prstena, dok 4-tiouridin ima sumpor umesto kiseonika. Nukleozid inozin se normalno javlja u ćelijama kao intermedijar puta biosinteze purina. On se ne unosi direktno u RNK, nego se formira modifikacijom adenozina. Druge modifikacije anadenozina su dodaci kompleksnih grupa. Dve kompleksne serije nukleozida se formiraju promenom guanozina. Q baze poput kjuozina, imaju dodatni pentenilni prsten dodat preko NH veze na metil grupu 7-metilguanozina. Pentenilni prsten može da nosi različite grupe. Y baze poput viozina, imaju dodatni prsten kondenzovan sa purinskim prstenom. Taj dodatni prste ima dugačak lanac na kome mogu da budu prisutne razne grupe.[1]
Reakcija modifikacija se obično sastoje od promene ili adicije postojećih baza u tRNK. Izuzetak je sinteza Q baza, gde specijalni enzimi zamenjuju guanozinski ostatak kjuozinskim ostatkom u RNK. Reakcija se sastoji od raskidanja i formiranja veza sa obe strane nukleozida. Ostali modifikovani nukleozidi se sintetišu specifičnim tRNK modifikujućim enzimima. Originalni nukleozid prisutan u datoj poziciji se može odrediti bilo poređenjem sekvence tRNK sa genom ili putem izolovanja prekursorskog molekula kome nedostaju neke ili sve modifikacije. Sekvence prekursora pokazuju da se različite modifikacije uvode u različitim fazama tokom maturacije DNK. Neke modifikacije su konstantne osobine svih tRNK molekula, na primer D ostaci po kojima je formirano ime D ruka, i Ψ nađen u TΨC sekvenci. Na 3' kraju antikodona se uvek javlja modifikovani purin, mada modifikacija može znatno da varira. Druge promene su specifične za pojedine tRNK molekule ili grupe tRNK molekula. Na primer, viozinske baze su karakteristika tRNKPhe kod bakterija, kvasaca i sisara.
Osobine koje prepoznaju tRNK modifikujući enzimi su nepoznate. Kad je specifična modifikacija prisutna na više mesta u tRNK molekulu to ne mora da znači da je isti enzim napravio sve promene, na primer, različiti enzimi mogu da budu potrebni za sintezu pseudouridina na svakoj lokaciji. Postoji znatan broj modifikujućih enzima. Neki enzimi vrše pojedinačne reakcije sa individualnim RNK molekulima, dok drugi imaju širi opseg supstrata. Pojedine promene se vrše putem sukcesivnog dejstva više enzima. Najdirektniji učinak modifikacije je u antikodonu, gde promena sekvence utiče na sposobnost vezivanja kodona, te određuje značenje tRNK molekula. Promene na drugim mestima u blizini antikodona isto tako utiču na vezivanje kodona. Promena baza antikodona može da formira dodatne obrasce uparivanja baza, kao što su tiouracil-guanin, uracil-inozin, i adenin-inozin.
Interakcije sa proteinima
[uredi | uredi izvor]Funkcionisanje DNK je zavisno od interakcija sa proteinima. Proteinske interakcije mogu da budu nespecifične, ili se protein može vezati za specifičnu DNK sekvencu. Enzimi se takođe vezuju za DNK, i među njima su posebno važne polimeraze koje kopiraju DNK sekvencu tokom transkripcije i replikacije DNK.
DNK vezujući proteini
[uredi | uredi izvor]![]() |
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8f/Lambda_repressor_1LMB.png/170px-Lambda_repressor_1LMB.png)
Strukturni proteini koji se vezuju za DNK su dobro izučeni primeri nespecifičnih DNK-protein interakcija. U hromozomima, DNK je smeštena u kompleksima sa strukturnim proteinima. Ti proteini organizuju DNK u kompaktne hromatinske strukture. Kod eukariota u njima je DNK vezana u komplekse sa histonima, dok je kod prokariota više tipova proteina prisutno.[378][379] Histoni formiraju komplekse u obliku diska, nukleozome. Te nespecifične interakcije se formiraju putem jonskih veza između baznih ostataka histona sa kiselom šećerno fosfatnom osnovom DNK, te su stoga u znatnoj meri nezavisne od sekvence baza.[47]
Hemijske modifikacije baznih aminokiselinskih ostataka su metilacija, fosforilacija i acetilacija.[380] Te hemijske promene menjaju jačinu interakcije između DNK i histona, što čini DNK manje dostupnom za transkripcione faktore te se menja brzina transkripcije.[381] Drugi nespecifični DNK vezujući proteini u hromatinu su grupe proteina visoke mobilnosti, koje se vezuju da bi se savila ili iskrivila DNK.[382] Ti proteini su važni u savijanju grupa nukleozome i njihovog organizovanja u veće strukture koje sačinjavaju hromozome.[383]
Posebna grupa DNK-vezujućih proteina su proteini koji se specifično vezuju jednolančanu DNK. Kod ljudi, replikacioni protein A je najbolje izučeni član ove familije. On učestvuje u procesima gde je dvostruki heliks razdvojen, uključujući replikaciju DNK, rekombinaciju i popravku DNK.[384] Vezivanje tih proteina stabilizuje jednolančanu DNK i štiti je od formiranja matičnih petlji (uzrokovanih uparivanjem baza isto lanca), kao i od degradacije nukleazama.
Drugi proteini su evoluirali da se vežu za specifične DNK sekvence. Među njima su najintenzivnije studirani različiti transkripcioni faktori, koji regulišu transkripciju. Svaki transkripcioni faktor se vezuje za jedan specifičan segment DNK sekvence, i aktivira ili inhibira transkripciju gena koji imaju te sekvence u blizini njihovih promotera. Transkripcioni faktori deluju na dva načina. Oni mogu da se vežu za RNK polimerazu odgovornu za transkripciju, bilo direktno ili putem drugih posredničkih proteina. Time se dovodi polimeraza na promoter i omogućava početak transkripcije.[385] Alternativno, transkripcioni faktori se mogu vezati za enzime koji modifikuju histone na promoterima. Time se menja pristupačnost DNK templeta za polimeraze.[386]
Ovi DNK ciljevi se mogu javiti širom genoma jednog organizma, te stoga promene u aktivnosti jednog tipa faktora transkripcije faktora mogu da utiču na hiljade gena.[387] Konsekventno, ti proteini su često meta za procese prenosa signala koji kontrolišu odgovore na promene u okolini, ili na ćelijsku diferencijaciju i razvoj. Specifičnost interakcija transkripcionih faktora sa DNK molekulom se proizvodi kontaktom proteina sa ivicama DNK baza, što im omogućava da „čitaju” DNK sekvence. Većina tih interakcija sa bazama se odvija u glavnom žlebu, gde su baze najpristupačnije.[22]
Enzimi koji modifikuju DNK
[uredi | uredi izvor]Nukleaze
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/ce/EcoRV_cleaving_DNA.sr.png/220px-EcoRV_cleaving_DNA.sr.png)
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/dc/EcoRV_1RVA.png/320px-EcoRV_1RVA.png)
Nukleaze su enzimi koji presecaju DNK lance putem katalizovanja hidrolize fosfodiestarskih veza. Nukleaze koje hidrolizuju nukleotide sa krajeva DNK lanaca se nazivaju eksonukleaze, dok endonukleaze mogu da presecaju unutar lanaca.
Egzonukleaze odvajaju jedan po jedan nukleotid sa kraja polinukleotidnog lanca. Reakcijom hidrolize se raskidaju fosfodiesterske veze sa bilo 3’ ili 5’ kraja. Eukarioti i prokarioti imaju tri tipa egzonukleaza koje učestvuju u normalnom prometu iRNK: 5’ do 3’ egzonukleaza, koja je zavisna od dekapirajućeg proteina, 3’ do 5’ egzonukleaza, koja je nezavistan protein, i poli(A)-specifična 3’ do 5’ egzonukleaza.[392][393]
![]() |
Najčešće korišćene nukleaze u molekularnoj biologiji su restrikcione endonukleaze, koje presecaju DNK na specifičnim sekvencama. Na primer, EcoRV enzim prepoznaje šestobaznu sekvencu ATC-3’ i preseca je na mestu označenom vertikalnom linijom. U prirodi, ti enzimi štite bakterije protiv fagne infekcije. Nakon unosa fagne DNK u bakterijsku ćeliju na nju deluje restrikcioni modifikacioni sistem.[394] U tehnologiji se nukleaze specifične za pojedine sekvence koriste u molekulskom kloniranju i DNA rekombinaciji.
Flap endonukleaze (takođe poznate kao 5' nukleaze u starijoj literaturi) su klasa nukleolitičkih enzima koji deluju kao 5'-3' egzonukleaze i strukturno specifične endonukleaze na specijalizovanim DNK strukturama koje se javljaju tokom replikacije, popravke i rekombinacije DNK. Flap endonukleaze su identifikovane kod eukariota, prokariota, arheja i nekih virusa. Organizmi mogu da imaju više od jednog homologa. Ova redundantnost može da služi kao indikacija važnosti ovih enzima. Kod prokariota, flap endokrinaze su prisutne na N-terminusnom domenu DNK polimeraze I. Neki prokarioti kodiraju i drugi homolog.[395][396][397]
Enzim | Izvor | Sekvenca prepoznavanja | Presecanje |
---|---|---|---|
EcoRI | Ešerihija koli | 3'CTTAAG |
3'---CTTAA G---5' |
Mnoge endonukleaze presecaju DNK u pozicijama koje nisu direktno jedna naspram druge, te se staraju prepusti. Primer takve nukleaze je EcoRI.[398][399] Kad ovaj enzim naiđe na svoju sekvencu prepoznavanja, on preseca svaki lanac između G i najbližeg A baznog ostatka. Nakon presecanja, novonastali fragmenti se drže zajedno samo posredstvom relativno slabih vodoničnih veza koje sprežu komplementarne baze. Mala jačina ovih veza omogućava DNK fragmentima da se odvoje jedan od drugog. Svaki rezultujući fragment ima istureni 5' kraj koji se sastoji od nesparenih baza. Drugi enzimi presecaju DNK lance na suprotan način tako da se formiraju istureni 3' krajevi. Ovi jednolančani krajevi, 3' i 5', se ponekad nazivaju lepljivi krajevi zato što oni imaju tendenciju da se vezuju sa komplementarnim sekvencama baza. Drugim rečima, ako nespareni segment baza (5' A A T T 3') naiđe na drugi nespareni segment sa sekvencom (3' T T A A 5') oni će se vezati jedan za drugi. Ligaze zatim spajaju fosfatne osnove ta dva molekula. Ćelijsko poreklo lepljivih krajeva nema uticaja na njihovu sposobnost spajanja. Svaki par komplementarnih sekvenci ima tendenciju vezivanja, čak i u slučaju kombinacija dugačkih humanih DNK sekvenci i bakterijske DNK. Ovo svojstvo omogućava proizvodnju rekombinantnih DNK molekula, koji se sastoje od DNK fragmenata iz različitih izvora, i koji su formirani primenom tehnika genetičkog inženjeringa.
Ligaze
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bf/Ligation.svg/320px-Ligation.svg.png)
Enzimi DNK ligaze mogu da spoje odsečene ili pokidane DNK lance.[400][401][402] Ligaze su posebne važnosti u replikaciji DNK zaostajućeg lanca, gde one spajaju kratke segmente DNK proizvedene na replikacionoj viljušci u kompletnu kopiju DNK templeta. One se takođe koriste u DNK popravci i genetičkoj rekombinaciji.[400]
Mehanizam rada DNK ligaze se sastoji od formiranja dve kovalentne fosfodiestarske veze između 3' hidroksilnog kraja jednog nukleotida, (akceptora) i 5' fosfatnog kraja drugog (donora). ATP je neophodan za odvijanje reakcije posredovane ligazom. Reakcija se odvija u tri stepena: (1) adenilacija (adicija AMP-a) aminokiselinskog ostatka u aktivnom centru enzima, pirofosfat se oslobađa; (2) transfer AMP-a na 5' fosfat donora, čime se formira pirofosfatna veza; (3) formiranje fosfodiestarske veze između 5' fosfata donora i 3' hidroksila akceptora.[403][404][405]
Ligaza takođe može da spaja tupe krajeve, mada su više koncentracije enzima i različiti eksperimentalni uslovi neophodni.[406][407]
Kod sisara postoje četiri specifična tipa ligaze.[408]
- DNK ligaza I: ligira novoformirani DNK zaostajući lanac nakon što ribonukleaza H ukloni RNK prajmer sa Okazakijevih fragmenata.
- DNK ligaza II: alternativno splajsovana forma DNK ligaze III koja je prisutna u ćelijama koje se ne dele.
- DNK ligaza III: formira komplekse sa proteinom DNK popravke XRCC1 da bi pomogla u spajanju DNK tokom procesa korekcije DNK.
- DNK ligaza IV: formira komplekse sa XRCC4. Ona katalizuje finalni korak u spajanju nehomogenih krajeva DNK tokom popravke raskinutog dvostrukog lanca. On je takođe neophodna za V(D)J rekombinaciju, proces kojim se generiše raznovrsnost imunoglobulina i lokusa T-ćelijskih receptora tokom razvoja imunskog sistema.
DNA ligaza kod E. coli koristi energiju stečenu raskidanjem nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) da formira fosfodiestersku vezu.[356] DNK ligaza eukariota kao i nekih mikroba koristi adenozin trifosfat (ATP) umesto NAD-a.[356]
Topoizomeraze
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8c/2rgr.png/320px-2rgr.png)
Postoje tri glavna tipa topologije: supernamotavanje, učvoravanje i katenacija. Izvan esencijalnih procesa replikacije ili transkripcije, DNK se održavana u kompaktnom obliku, i ova tri topološka stanja pomažu u tome.[57] Međutim, u toku transkripcije ili replikacije DNK mora biti slobodna, te ova tri stanja znatno ometaju proces. Dodatno, tokom replikacije, novoformirani i originalni DNK dupleksi se isprepleću i moraju biti kompletno razdvojeni da bi se održao genomski integritet ćelija tokom deobe. Kako transkripcioni mehur napreduje, DNK ispred transkripcione viljuške postaje prekomerno uvijena, ili pozitivno supernamotana, dok DNK iza transkripcionog mehura postaje odvijena, ili negativno supernamotana.
Topoizomeraze mogu da reše ove topološke probleme. One su enzimi sa nukleaznom i ligaznom aktivnošću. Ovi proteini menjaju količinu supernamotavanja u DNK molekulu. Deo enzima ove grupe deluje tako što presecaju DNK heliks i omogućavaju jednoj sekciji da rotira, čime se umanjuje njen nivo supernamotavanja. Enzim zatim zatvara DNK prekid.[56] Drugi tipovi ovih enzima imaju sposobnost prekidanja jednog DNK heliksa i zatim propuštanja drugog lanca kroz ovaj prekid, pre nego što ponovo spoje heliks.[410]
Topoizomeraze se dele na dva tipa na osnovu broja presečenih lanaca u jednom krugu delovanja:[411] Obe klase enzima koriste konzervirani tirozin, međutim ovi enzimi su strukturno i mehanistički različiti.
- Tip I topoizomeraza preseca jedan lanac DNK dvostrukog heliksa, dolazi do relaksacije, i nakon toga presečeni lanac se poveže. Tip I topoizomeraze se dalje dele u dve podklase: tip IA topoizomeraze, koje imaju zajedničke mnoge strukturne i mehanističke osobine sa topoizomerazama tipa II, i tip IB topoizomeraze, koje koriste kontrolisani rotacioni mehanizam. Primeri tip IA topoizomeraza su topo I i topo III. Istorijski, tip IB topoizomeraze su nazivane eukariotske topo I, mada su IB topoizomeraze prisutne u svim životnim domenima. Tip IA topoizomeraze formiraju kovalentni intermedijar sa 5' DNK krajem, dok IB topoizomeraze formiraju kovalentni intermedijar sa 3' DNA krajem. Nedavno je tip IC topoizomeraza bila identifikovana. Ona se naziva topo V. Dok je ona strukturno jedinstvena u odnosu na tip IA i IB topoizomeraze, ona ima sličan mehanizam sa topoizomerazom tipa IB .
- Tip II topoizomeraza preseca oba lanca DNK dvostrukog heliksa.[409] Takođe postoje dve podklase: tip IIA i tip IIB topoizomeraze, koje imaju slične strukture i mehanizam. Primeri tip IIA topoizomeraze su eukariotski topo II, E. coli giraza, i E. coli topo IV. Primer tipa IIB topoizomeraze je topo VI.
Oba tipa (I i II) topoizomeraze menjaju DNK koeficijent vezivanja.[412] Topoizomeraze tipa IA menjaju koeficijent vezivanja za jedan, tip IB i tip IC topoizomeraze menjaju taj parametar za bilo koji ceo broj, dok tip IIA i tip IIB topoizomeraze menjaju koeficijent vezivanja za dva.
Helikaze
[uredi | uredi izvor]Helikaze su proteini koji su tip molekulskih motora. One koriste hemijsku energiju nukleozid trifosfata, predominantno ATP-a, da raskinu vodonične veze između baza i da odviju DNK dvostruki heliks u jednostruke lance.[413] Ovi enzimi su esencijalni za većinu procesa u kojima je neophodno da se razdvoje lanci DNK lanci (replikacija DNK, transkripcija, translacija, rekombinacija, DNK popravka, biogeneza ribozoma). One se postepeno kreću duž dvostrukog lanca nukleinske kiseline. Pravac i mehanizam dejstva su zavisni od tipa enzima.[414]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/80/2CUK.01.png/320px-2CUK.01.png)
Helikaze poprimaju različite strukture i oligomerizaciona stanja. DnaB helikaze imaju oblik heksamernog prstena. Drugi enzimi su aktivni u obliku monomera ili dimera. Ispitivanja su pokazala da helikaze mogu da deluju pasivno, čekajući da dođe do nekatalisanog odvijanja nakon čega one razdvajaju lance,[416] ili da aktivno učestvuju u separaciji lanaca koristeći energiju generisanu hidrolizom ATP-a.[417] U ovom drugom slučaju, helikaze deluju poput molekulskih motora, odvijajući i translocirajući svoj supstrat koristeći hemijsku energiju.[418] Helikaze mogu da funkcionišu mnogo brže in vivo nego in vitro usled prisustva pomoćnih proteina koji posreduju destabilizaciju DNK račve.[418]
Helikaze se klasifikuju u nekoliko superfamilija. Sve helikaze vezuju ATP, i stoga sadrže klasične motive: Valker A (petlja vezivanja fosfata ili P-petlja) i Valker B (aspartična kiselina za vezivanje Mg2+).[414]
- Superfamilija I: UvrD (DNK popravka kod E. coli), Rep (DNK replikacija kod E. coli), PcrA (rekombinacija kod Staphylococcus aureus), Dda (inicijacija replikacije bakteriofaga T4), RecD (rekombinaciona popravka kod E. coli), TraI (konjugativni DNK transfer F-plazmida). Ova familija obuhvata RNK helikaze koji učestvuju u odmotavanju dupleksa tokom viralne RNK replikacije.[419]
- Superfamilija II: RecQ (DNK popravka E. coli), eIF4A (RNK translacija kod pekarskog kvasca), WRN (DNK popravka), NS3[420] (replikacija Hepatitis C virusa)
- Superfamilija III: LTag (replikacija SV40 virusa), E1 (replikacija Ljudskog papilomskog virusa), Rep (replikacija, viralna integracija, i pakovanje Adeno asociranog virusa). Superfamilija 3 se sastoji od helikaza koje uglavnom kodiraju mali DNK virusi i neki od velikih nukleocitoplazmatičnih DNK virusa.[49][421]
- Familija slična DnaB helikazi: DnaB (replikacija E. coli), gp41 (DNK replikacija bakteriofaga T4), T7gp4 (DNK replikacija bakteriofaga T7).
- Familija slična Ro faktoru: Ro (terminacija transkripcije E. coli).
Ove superfamilije ne obuhvataju sve poznate helikaze. Na primer, XPB[422] i ERCC2[423] su helikaze koje nisu svrstane u gore navedene familije.
Defekti gena koji kodiraju helikaze mogu da uzrokuju Vernerov sindrom. To je poremećaj koji je prepoznatljiv po pojavi prevremenog starenja.[424][425]
Polimeraze
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/93/2B8K.png/316px-2B8K.png)
Polimeraze su enzimi koji sintetišu polinukleotidne lance iz nukleozidnog trifosfata. Sekvence njihovih produkata su kopije postojećih polinukleotidnih lanaca — koji se nazivaju templetima. Ovi enzimi funkcionišu tako što dodaju nukleotide na 3’ hidroksilnu grupu prethodnog nukleotida u DNK lancu. Konsekventno, sve polimeraze idu u 5’ ka 3’ smeru.[427] U aktivnom mestu tih enzima, novi nukleozid trifosfat formira bazni par sa templetom, čime omogućava polimerazi da precizno sintetiše komplementarni lanac. Polimeraze se klasifikuju po tipu templeta koji koriste.
Tokom replikacije DNK, DNK polimeraze formiraju kopiju DNK sekvence. Preciznost je od vitalnog značaja u ovom procesu, tako da mnoge polimeraze imaju sposobnost vršenja korekcija. Polimeraza lako prepoznaje povremene greške u reakciji sinteze zato nema baznog sparivanja između neusklađenih nukleotida. Ako se neslaganje detektuje, 3’ ka 5’ egzonukleaza se aktivira i pogrešna baza se uklanja.[428] U većini organizama, DNK polimeraze funkcionišu unutar velikih kompleksa. Oni se nazivaju replizomima i sadrže niz pomoćnih podjedinica, kao što su DNK stege i helikaze.[429]
DNK polimeraze koje su zavisne od RNK su specijalizovana klasa polimeraza koja kopira sekvencu RNK lanca u DNK. U ovu klasu se ubrajaju reverzna transkriptaza, koja je viralni enzim koji učestvuje u infekciji ćelija retrovirusima, i telomeraza, koja je neophodna za replikaciju telomera.[111][430] Telomeraza je neobična polimeraza zato što sadrži svoj sopstveni RNK templet, kao integralni deo svoje strukture.[113]
Transkripciju izvodi DNK-zavisna RNK polimeraza koja kopira sekvencu DNK lanca u RNK. Da bi započela transkripciju gena, RNK polimeraza se veže za DNK sekvencu promotera i razdvoji DNK lance. Ona zatim kopira sekvencu gena na iRNK transkript dok ne dođe do DNK regiona koji se naziva terminator, gde se zaustavlja i odvaja od DNK. Kao i DNK polimeraze, RNK polimeraza II, enzim koji transkribuje većinu gena u genomu eukariota, operiše kao deo većeg proteinskog kompleksa sa višestrukim regulatornim podjedinicama.[431][432][433] RNK polimeraza II je kompleks sa masom od 550 kDa, koji se sastoji od dvanaest podjedinica. RNAP II je najbolje ispitani tip RNK polimeraze. Znatan broj transkripcionih faktora je neophodan da bi se ovaj enzim vezao za promotere i počeo transkripciju.
Evolucija
[uredi | uredi izvor]DNK sadrži genetičke informacije koje omogućavaju svim životnim formama da funkcionišu, rastu i razmnožavaju se. Međutim, nije jasno koliko dugo je tokom zadnjih četiri milijarde godina istorije života DNK obavljala tu funkciju. Po jednoj pretpostavci najranije forme života su koristile RNK kao osnovu genetičkog materijala.[434][435] Moguće je da je RNK delovala kao centralni deo ranog ćelijskog metabolizma pošto ona ima sposobnost prenosa genetičke informacije, kao i izvođenja katalize u okviru ribozima.[436] Takav drevni RNK svet u kome bi nukleinska kiselina bila korišćena za katalizu i genetiku je možda uticao na evoluciju sadašnjeg genetičkog koda baziranog na četiri nukleotidne baze. Do toga bi došlo, pošto bi broj različitih baza u takvom organizmu bio kompromis između malog broja baza kojim se povećava replikaciona preciznost i većeg broja baza kojim se uvećava katalitička efikasnost ribozima.[437]
Ne postoje direktni dokazi za postojanje takvih drevnih genetičkih sistema. Razlog za to je DNK ekstrakcija iz velike većine fosila nije moguća pošto DNK može da opstane manje od milion godina. U vlažnoj sredini ona se vremenom razlaže u kratke fragmente.[438] Uprkos tome, nalazi starije DNK su bili objavljeni. Na primer, poznat je izveštaj o izolaciji održive bakterije iz kristala soli starog 250 miliona godina.[439] Ti nalazi su kontroverzni.[440][441]
Jedan izveštaj objavljen avgusta 2011. koji je baziran na NASA ispitivanjima meteorita nađenog na Zemlji sugeriše da gradivni blokovi DNK (adenin, guanin i srodni organski molekuli) možda imaju vanzemaljsko poreklo.[442][443][444]
Tehnološka primena
[uredi | uredi izvor]Genetički inženjering
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/56/Expression_of_Human_Wild-Type_and_P239S_Mutant_Palladin.png/220px-Expression_of_Human_Wild-Type_and_P239S_Mutant_Palladin.png)
Genetički inženjering je direktna ljudska manipulacija genoma nekog organizma koristeći modernu DNK tehnologiju. Ona obuhvata uvođenje strane DNK ili sintetičkih gena u organizam. Uvođenje nove DNK ne zahteva upotrebu klasičnih genetičkih metoda, međutim tradicionalni metodi uzgoja se tipično koriste za propagaciju rekombinantnih organizama. Organizam koji je formiran uvođenjem rekombinantne DNK se smatra genetički modifikovanim organizmom. Prvi genetički modifikovani organizmi su bile bakterije 1973. i zatim miševi 1974. Bakterije koje proizvode insulin su komercijalizovane 1982. i genetički modifikovana hrana je u prodaji od 1994.
Metode su razvijene za DNK prečišćavanje iz ćelija organizma, kao što je fenol-hloroformna ekstrakcija, i za njenu laboratorijsku manipulaciju, npr. restrikciona razlaganja i polimerazna lančana reakcija. Moderna biologija i biohemija intenzivno koriste te tehnike u okviru rekombinantne DNK tehnologije. Rekombinantna DNK je veštačka DNK sekvenca koja je formirana od drugih DNK sekvenci. Takve sekvence se mogu uneti u organizam u obliku plazmida ili u odgovarajućem formatu, koristeći viralni vektor.[445]
Najčešća forma genetičkog inženjeringa je umetanje novog genetičkog materijala na nepoznatoj lokaciji u genomu domaćina. To se ostvaruje izolovanjem i kopiranjem željenog genetičkog materijala koristeći metode molekulskog kloniranja da bi se formirala DNK sekvenca koja sadrži neophodne genetičke elemente za ekspresiju, i zatim njeno umetanje u organizam domaćina. Druge forme genetičkog inženjeringa su ciljanje gena (zamena bazirana na homolognoj rekombinaciji) i uklanjanje (nokaut) specifičnih gena putem projektovanih nukleaza kao što su nukleaze cinkovog prsta,[446] ili projektovane homing endonukleaze.[447]
Tehnike genetičkog inženjeringa se koriste u brojnim poljima naučnih istraživanja, biotehnologiji, i medicini. Genetički modifikovani organizmi nalaze primenu u izradi proizvoda kao što su rekombinantni proteini, oni se koriste u medicinskim istraživanjima,[448] i kao poljoprivredni usevi.[449][450][451] Lekove kao što su insulin i ljudski faktor rasta proizvode bakterije, eksperimentalni miševi kao što su onkomiševi i nokaut miševi se koriste u istraživanjima, repelanti insekata i/ili usevi tolerantni na herbicide su komercijalizovani. Genetički modifikovane biljke i životinje koje imaju sposobnost proizvodnje biotehnoloških lekova uz manje troškove proizvodnje od sadašnjih metoda se takođe razvijaju. FDA je 2009. odobrila prodaju farmaceutskog proteina antitrombina proizvedenog u mleku genetički modifikovane koze.[452]
Forenzika
[uredi | uredi izvor]Forenzička analiza može da koristi DNK iz krvi, sperme, kože, pljuvačke ili kose nađene na mestu zločina za identifikaciju podudarajuće DNK neke osobe, kao što je počinilac. Ovaj proces se formalno naziva DNK profilisanje, a poznat je i kao „uzimanje genetičkog otiska”. Mada je 99,9% DNK sekvenci isto kod svih ljudi, dovoljna količina DNK se razlikuje, tako da moguće razlikovati jednu osobu od druge, ukoliko one nisu monozigotni blizanci.[453] U DNK profilisanju, dužina promenljivih sekcija ponavljajuće DNK, kao što su kratka tandemna ponavljanja i minisateliti,[454] se porede između ljudi. Taj metod je obično izuzetno pouzdana tehnika za identifikaciju podudarne DNK.[455] Međutim, identifikacija može da bude komplikovana ako je mesto zločina kontaminirano sa DNK-om od nekoliko ljudi.[456][457] DNK profilisanje je razvio 1984. britanski genetičar Sir Alek Džefriz,[458] i prvi put je korišćeno u forenzičkoj nauci da se osudi Kolin Pičfork 1988, u slučaju Enderbi ubistava.[459]
Razvoj forenzičke nauke, i sposobnosti da se dobiju genetička podudaranja korišćenjem veoma malih uzoraka krvi, kože, pljuvačke ili kose je dovela do ponovnog ispitivanja brojnih slučajeva. Genetičkim profilisanjem se može proizvesti evidencija koja nije postojala tokom originalnog ispitivanja. U kombinaciji sa uklanjanjem zakona o ponovljenim sudskim procesima, postalo je moguće da se ponovo otvore slučajevi sa ranijim neuspešnim presudama usled nedostatka evidencije. Od ljudi optuženih za teške zločine se zahteva da daju uzorak DNK radi profilisanja. Rezultati DNK profilisanja se često dovode u pitanje tvrdnjama o kontaminaciji tokom uzimanja uzoraka. To je dovelo do razvoja detaljnih i strogih procedura rukovanja uzorcima novih slučajeva teških krivičnih dela.[460] DNK profilisanje se takođe koristi za identifikaciju žrtava masovnih incidenata.[461] Osim pozitivne identifikacije tela ili delova tela ozbiljnih incidenata, DNK profilisanje se uspešno koristi i za identifikaciju žrtava u masovnim ratnim grobnicama, putem DNK poređenja sa članovima porodice.[462]
Bioinformatika
[uredi | uredi izvor]Bioinformatika se bavi manipulacijom, pretraživanjem i analizom bioloških podataka, što obuhvata DNK sekvence. Termin bioinformatika je skovan pre početka „genomske revolucije”. Paulien Hogeveg i Ben Hesper su uveli ovaj termin 1978. sa značenjem „studiranje informacionih procesa u biološkim sistemima”.[463][464] Ova definicija stavlja bioinformatiku kao polje paralelno sa biofizikom ili biohemijom.[464] Međutim, njena primarna upotreba od kasnih 1980-ih je bilo opisivanje primene informatike i informacionih nauka u analizi bioloških podataka, posebno u oblastima genomike koje se bave DNK sekvenciranjem velikih razmera.
Tokom zadnjih nekoliko dekada brz razvoj genomike i drugih molekularnih istraživačkih tehnologija, u kombinaciji sa razvojem informacionih tehnologija su proizveli ogromne količine molekularno bioloških informacija. Razvoj tehnika za skladištenje i pretraživanje DNK sekvenci su doveli do široke primene sofisticirane informatike, posebno algoritama za pretragu nizova, mašinskog učenja i teorije baza podataka.[465] Pretraživanje nizova ili primena algoritama podudaranja, koji nalaze pojavu sekvence slova unutar veće sekvence slova, su razvijeni specifično za pretraživanje nukleotidnih sekvenci.[466] DNK sekvenca se može poravnati sa drugim DNK sekvencama da bi se identifikovale homologne sekvence i locirale specifične mutacije koje ih čine osobenim. Te tehnike, a posebno poravnavanje višestrukih sekvenci, se koriste u studiranju filogenetičkih odnosa i proteinske funkcije.[467]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/43/Genome_viewer_screenshot_small.png/220px-Genome_viewer_screenshot_small.png)
Podatke koji obuhvataju celokupne genome, kao što su na primer podaci koje je proizveo Projekat ljudskog genoma, je teško koristiti bez zapisa koji identifikuju lokacije gena i regulatornih elemenata na svakom hromozomu. Regioni DNK sekvence koji imaju karakteristične obrasce asocirane sa proteinskim ili RNK kodirajućim genima se mogu identifikovati primenom algoritama za predviđanje gena, koji omogućavaju formiranje hipoteza o postojanju specifičnih genskih proizvoda i o njihovim mogućim funkcijama u pojedinom organizmu pre nego što dođe do njihove eksperimentalne identifikacije i izolacije.[468] Poređenja celokupnih genoma mogu da daju indikacije o evolucionoj istoriji pojedinog organizma i omoguće razmatranje kompleksnih evolucionih događaja.
Bioinformatika je primenjivana od samog početka „genomske revolucije”. Ona se koristi u formiranju i održavanju baza podataka za skladištenje bioloških informacija, kao što su nukleotidne i aminokiselinske sekvence. Razvoj tog tipa baza podataka se sastoji ne samo od projektovanja strukture podataka, nego i od razvoja kompleksnih interfejsa koji omogućavaju pristup postojećim podacima, kao i unosa novih ili revidiranih podataka.
Da bi se izučavalo kako se normalne ćelijske aktivnosti menjaju u različitim stanjima bolesti, biološki podaci se moraju kombinovati. Na taj način se formira sveobuhvatna slika tih aktivnosti. Polje bioinformatike je evoluiralo tako što je fokus stavljen na analizu i interpretaciju mnoštva različitih tipova podataka. To obuhvata nukleotidne i aminokiselinske sekvence, proteinske domene, i proteinske strukture.[469] Sam proces analiziranja i interpretacije podataka se naziva računska biologija. Važne poddiscipline u okviru bioinformatike i računske biologije su:
- razvoj i implementacija oruđa koja omogućavaju efikasan pristup, korišćenje i upravljanje različitim tipovima informacija.
- razvoj novih algoritama i statističkih tehnika za određivanje odnosa i relacija među članovima velikih grupa podataka. Na primer, metodi za lociranje gena u sekvencama, predviđanje proteinske strukture i/ili funkcije, i grupisanje proteinskih sekvenci u familije srodnih sekvenci.
Primarni cilj bioinformatike je povećavanje razumevanja bioloških procesa. Ono što je izdvaja od drugih pristupa je njen fokus na razvoju i primeni računarski intenzivnih tehnika za postizanje ovog cilja. Neki od primera toga su: algoritmi za prepoznavanje obrazaca, analizu podataka i mašinsko učenje, kao i tehnike za vizuelizaciju bioloških podataka. Glavni istraživački napori u oblasti uključuju poravnavanje sekvenci, nalaženje gena, izučavanje strukture genoma, dizajn lekova, otkrivanje lekova, strukturno poravnavanje proteina, predviđanje proteinske strukture, predviđanje ekspresije gena i protein-protein interakcija, izučavanja genomskih asocijacija i modelovanje evolucije.
Postoje dva fundamentalna načina modelovanja bioloških sistema (npr. živih ćelija).
- Statički
- Sekvence – Proteini, nukleinske kiseline i peptidi
- Strukture – Proteini, nukleinske kiseline, ligandi (uključujući metabolite i lekove) i peptidi
- Podaci o interakcijama između gornjih entiteta, koji obuhvataju podatke sa mikro nizova, i mreže proteina i metabolita
- Dinamički
- Sistemska biologija se ubraja u ovu kategoriju, uključujući reakcione flukseve i promenljive koncentracije metabolita
- Pristupi bazirani na modelovanju višestrukih agenasa kojima se opisuju ćelijski odgovori kao što je signalizacija, transkripcija i reakciona dinamika
Strukturna bioinformatika je široka potkategorija bioinformatike. Ona se bavi analizom i predviđanjem trodimenzionalne strukture bioloških makromolekula kao što su proteini, RNK i DNK. Ona proizvodi generalizacije makromolekularnih 3D struktura kao što su poređenja sveukupnih savijanja i lokalnih motiva, principi molekularnog savijanja, evolucije i interakcije vezivanja, i odnosi strukture i funkcije. Ona radi sa eksperimentalno uređenim strukturama i formira računarske modele. Termin strukturna ima ekvivalentno značenje kao i u strukturnoj biologiji. Strukturna bioinformatika se smatra delom računarske strukturne biologije.
DNK nanotehnologija
[uredi | uredi izvor]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/55/DNA_nanostructures.png/400px-DNA_nanostructures.png)
DNK nanotehnologija koristi jedinstvena svojstva molekulskog prepoznavanja DNK i drugih nukleinskih kiselina da kreira samostalno formirajuće razgranate DNK komplekse koji imaju niz korisnih osobina.[471] Na ovaj način se DNK upotrebljava kao strukturni materijal umesto kao nosilac bioloških informacija. To dovodi do kreiranja dvodimenzionih periodičnih rešetki (u obliku pločica i koristeći „DNK origami” metod), kao i trodimenzione strukture u obliku poliedra.[472]
Nanomehanički uređaji i algoritamsko samostalno formiranje su isto tako bili demonstrirani.[473] Te DNK strukture su bile korišćene kao templet za organizovanje drugih molekula kao što su nanočestice zlata i streptavidinski proteini.[474]
Konceptualnu osnovu DNK nanotehnologije je položio Nadrijan Siman tokom ranih 1980-ih, a polje je počelo da privlači široko interesovanje početkom i sredinom 2000-ih. Ova oblast počinje da se koristi kao izvor oruđa za rešavanje problema bazne nauke u strukturnoj biologiji i biofizici, uključujući primenu u kristalografiji i spektroskopiji za demonstraciju proteinske strukture. Potencijalne praktične primene u elektronici molekularnih srazmera i nanomedicini se takođe istražuju.
DNK nanotehnologija se ponekad deli u dva preklapajuća potpolja: strukturnu DNK nanotehnologija i dinamičku DNK nanotehnologija. Strukturna DNK nanotehnologija ima fokus na sintezi i karakterizaciji nukleinsko kiselinskih kompleksa i materijala koji se sklapaju u statičko, ravnotežno krajnje stanje. S druge strane, dinamička DNK nanotehnologija se usredsređuje na komplekse sa korisnim neravnotežnim ponašanjem, kao što je sposobnost da se promeni konfiguracije nakon hemijskih i fizičkih stimulusa. Neki kompleksi kombinuju svojstva oba, strukturnog i dinamičkog potpolja, npr. nukleinsko kiselinski nanomehanički uređaji.[475][476]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/64/Mao-DX-schematic-2.svg/220px-Mao-DX-schematic-2.svg.png)
Kompleksi konstruisani primenom strukturne DNK nanotehnologije koriste razgranate strukture nukleinske kiseline koja sadrži tačke spajanja, za razliku od većine biološke DNK, koja se javlja kao nerazgranati dvostruki heliks. Jedna od najjednostavnijih razgranatih struktura, i prvo napravljena, je četvorostruka raskrsnica koja se sastoji od četiri individualna DNK lanca, čije porcije su komplementarne i imaju specifičan obrazac. Za razliku od prirodnog Holidejovog spoja, svaka ruka u veštačkom nepokretnom spoju ima različitu baznu sekvencu, te je raskrsnica fiksna u određenoj poziciji. Višestruki spojevi se mogu kombinovati u istom molekulu. U najširoj upotrebi su motivi „dvostrukih skretnica” (DX). Taj motiv se sastoji od dva paralelna dvostruka heliksna domena, gde individualni lanci prelaze iz jednog domena u drugi u dvema tačkama račvanja. Svaka tačka račvanja je sa topološkog gledišta raskrsnica sa četiri ruke, koja je ograničena u jednoj orijentaciji, što je u kontrastu sa fleksibilnim raskrsnicama. Ta krutost čini DX motiv podesnim strukturnim gradivnim blokom za veće DNK komplekse.[478][479]
Dinamička DNK nanotehnologija često koristi mehanizam polaznom tačkom posredovanog zamenjivanja lanca da bi se omogućila rekonfiguracija kompleksa nukleinske kiseline. U ovoj reakciji, lanac se vezuje za region jednolančane početne tačke dvolančanog kompleksa, i zatim zamenjuje jedan od lanaca vezanih za originalni kompleks putem procesa migracije grane. Sveukupni efekat je zamena jednog lanca kompleksa, što omogućava da prisustvo prvog lanca deluje kao prekidač za kontrolu rekonfiguracije kompleksa.[475] Moguće je napraviti strukture i uređaje koristeći funkcionalne nukleinske kiseline kao što su dezoksiribozimi i ribozimi, koji mogu da izvode hemijske reakcije, i aptamere, koji mogu da vežu specifične proteine ili male molekule.[480]
Alternativni genetički polimeri
[uredi | uredi izvor]![]() ANK (arabinoza) |
![]() FANK (2´-fluoroarabinoza) |
![]() TNK (treoza) |
![]() LNK („zaključana” riboza) |
![]() CeNK (cikloheksen) |
![]() HNK (anhidroheksitol) |
Skladištenje i manipulacija genetičke informacije se u prirodi oslanjaju na samo dva polimera, DNK i RNK. Nije u potpunosti razjašnjeno da li je ova njihova uloga odražava evolucionu istoriju ili fundamentalna funkcionalna ograničenja molekula. Primenom projektovanih polimeraza se može pokazati da se genetička informacija može čuvati i koristiti primenom niza alternativnih genetičkih polimera baziranih na jednostavnoj arhitekturi nukleinskih kiselina koje se ne javljaju u prirodi, ksenonukleinskih kiselina (KNK). Podesnim izborom KNK aptamera, koji se vezuju za svoje ciljeve sa visokim afinitetom i specifičnošću, pokazano je da pored naslednosti, specifične ksenonukleinske kiseline imaju sposobnost Darvinske evolucije i formiranja definisanih struktura. Nedavno je objavljena studija u kojoj su opisana svojstva šest alternativnih genetičkih polimera koji se mogu koristiti za čuvanje i propagiranje informacije. Iz toga proizilazi da naslednost i evolucija, dva obeležja života, nisu ograničena na DNK i RNK nego da su verovatno pojavni oblici polimera koji imaju sposobnost skladištenja informacija.[481]
Razvoj ksenonukleinskih kiselina označava početak ere sintetičke genetike, sa implikacijama za astrobiologiju, biotehnologiju i razumevanje života. Dosadašnji koraci izvan biološke genetike su skromni. Oni obuhvataju KNK molekule, koji su analogni sa biološkim nukleinskim kiselinama. Njihov šećer ili šećeru slična komponenta nije riboza. Ona je zamenjena različitim šećerima sa pet ugljenika (arabinozom u ANK, 2´-fluoroarabinozom u FANK), šećerom sa četiri ugljenika (treozom u TNK), i „zaključanim” riboznim analogom u LNK, ili strukturama sa šestočlanim prstenom (cikloheksenom u CeNK, anhidroheksitolom u HNK). Izučavanje ksenonukleinskih kiselina je inspirisano pitanjem o prvom genetičkom polimeru na Zemlji. Možda je to bila RNK, ali je isto tako moguće da je to bila neka od jednostavnijih struktura koje bi bile dostupnije putem prebiotičke sinteze.[482] TNK i glikolna nukleinska kiselina (GNK) su primarni kandidati.[483][484] Drugi razlog za izučavanje ksenonukleinskih kiselina je njihova primena u obliku antisense agenasa koji se vezuju i inhibiraju funkcije bioloških ribonukleinskih kiselina. Svih šest Pinheirovih ksenonukleinskih kiselina se vezuju za komplementarne RNK i DNK, i otporne su na degradaciju biološkim nukleazama.[481] Konstrukcija genetičkog sistema baziranog na alternativnim hemijskim platformama mogla bi konačno da dovede do sinteze novih formi života.
Sadašnji stepen razvoja omogućava replikaciju KNK reverznim transkribovanjem do DNK, njenim umnožavanjem putem PCR, i zatim transkribovanjem DNK nazad u KNK. U svakom stepenu se koriste polimeraze. Konverzija u DNK je neophodna za amplifikaciju.[485] Ključni korak u XNK istraživanjima je bio razvoj varijanti polimeraza koji imaju sposobnost kopiranja informacije između XNK i DNK. XNK polimeri sa više od 70 podjedinica i skoro svaka sekvenca se može kopirati, sa prosečnom tačnošću od 95% (za LNK) do 99,6% (za CeNK). Taj profil je dovoljan za sprovođenje usmerene evolucije funkcionalnih KNK molekula. Primenom tog procesa na HNK polimere je pokazano je da oni mogu da evoluiraju u laboratoriji tako da se dobijaju funkcionalni molekuli (aptameri) koji se čvrsto i specifično vezuju za željeni RNK ili proteinski molekul. Razvoj polimeraza koje mogu da kopiraju KNK na njen sopstveni komplement, ili da kopiraju informacije između dve različite KNK, je u toku. Do sada, FANK i CeNK su bile kopirane na njihove komplemente, i CeNK je bila kopirana na HNK, ali su ti procesi znatno manje efikasni nego kopiranje između KNK i DNK.
Još jedan važan razlog za nastavljanje razvoja funkcionalnih KNK je dobijanje jedinjenja za potencijalnu primenu u nauci o materijalima, molekularnoj dijagnostici, i lekovima. Aptameri nukleinskih kiselina su već našli široku primenu u tim oblastima. Međutim, RNK i DNK su podložni dejstvu bioloških nukleaza, te se oni moraju modifikovati da bi se održali u prirodnim uslovima. KNK molekuli su veštački te nisu podložni dejstvu nukleaza. Korist od njihovih neobičnih hemijskih osobina se mora odmeravati sa njihovom većom cenom, neposredno, i u kontekstu rada u neistraženom domenu KNK biohemije.
Populaciona genetika
[uredi | uredi izvor]DNK tokom vremena sakupi mutacije koje se prenose sa kolena na koleno, te stoga DNK sadrži istorijske informacije. Poređenjem DNK sekvenci se može pratiti evoluciona istorija organizama, njihova filogenija.[486] Ovo područje filogenetike je bogat izvor informacija o evolucionoj biologiji. Populaciono genetički uvid u istoriju pojedinih populacija se može dobiti putem poređenja DNK sekvenci unutar vrsta. Taj pristup nalazi primenu u širokom spektru studija od ekološke genetike do antropologije. Populaciona genetika je studija distribucije frekvencije alela i promena pod uticajem četiri glavna evoluciona procesa: prirodna selekcija, genetički drift, mutacija i protok gena. Ona isto tako uzima u obzir faktore rekombinacije, populacione potpodele i populacione strukture. Populaciona genetika pokušava da objasni fenomene poput adaptacije i specijacije.
Genetička genealogija
[uredi | uredi izvor]Genetička genealogija je primena genetike u tradicionalnoj genealogiji. Genetička genealogija obuhvata upotrebu genealoškog DNK testiranja radi određivanja nivoa genetičkih odnosa između pojedinaca. Dva najčešće korišćena tipa genetičkih genealoških testova su Y-DNK (očinska linija)[487] i mtDNK[488] (materinska linija).[487]
Ovi testovi se sastoje od poređenja pojedinih DNK sekvenci para osoba da bi se procenila verovatnoća da oni imaju zajedničkog prethodnika u genealoškom vremenskom okviru. Primenom Bajesovog modela koji je objavio Brus Volš, za procenu broja generacija koje razdvajaju dve osobe od njihovog najskorijeg zajedničkog pretka.[489]
Y-DNK testiranje obuhvata kratka tandemna ponavljanja (STR), a ponekad i testiranje jednonuklearnih polimorfizama (SNP) Y-hromozoma. Ovaj hromozom je prisutan samo kod muškaraca, te daje informacije samo o očinskoj liniji. Ovi testovi mogu da pruže uvid u nedavno (STR) i drevno (SNP) genetičko poreklo. Y-hromozomni STR test sadrži haplotip koji je sličan kod svih muških potomaka zajedničkog muškog pretka. SNP testovi se koriste za svrstavanje ljudi u očinske haplogrupe, koje definišu znatno veću genetičku populaciju.
mtDNK testiranje obuhvata sekvenciranje HVR-1 regiona, HVR-2 regiona ili oba. mtDNK test može takođe da sadrži dodatne SNP-ove koji su potrebni za svrstavanje ljudi u materinske haplogrupe, ili čak kompletnu mtDNK.
Rezultati Y-DNK ili mtDNK testova se mogu porediti sa rezultatima drugih osoba upotrebom privatnih ili javnih DNK baza podataka.
Istorija DNK istraživanja
[uredi | uredi izvor]DNK je prvi izolovao švajcarski lekar Fridrih Mišer, koji je 1869. otkrio mikroskopsku supstancu u gnoju odbačenih zavoja. Ona se nalazila u nukleusima ćelija, te ju je on nazvao „nuklein”.[490] Albreht Kosel je 1878. izolovao neproteinsku komponentu „nukleina”, nukleinsku kiselinu. On je kasnije izolovao i pet primarnih nukleobaza.[491] Fibus Lavin je 1919. identifikovao bazu, šećer i fosfat nukleotidne jedinice.[492] Lavin je došao do zaključka da se DNK sastoji od niza nukleotidnih jedinica povezanih fosfatnim grupama. Međutim, on je smatrao da je lanac kratak i da se baze ponavljaju u fiksnom poretku. Vilijam Astburi je 1937. proizveo prve Rendgenske difrakcione obrasce koji su pokazali da DNK ima uređenu strukturu.[493][494]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Rosalind_Franklin.jpg/170px-Rosalind_Franklin.jpg)
Nikolaj Koltsov je 1927. predložio da se nasledne osobine mogu prenositi putem „gigantskog molekula za nasleđivanje” koji bi se sastojao od „dva komplementarna lanca koji be se kopirali koristeći jedan lanac kao templet”.[495] Frederik Grifit je 1928. otkrio da se svojstvo „glatkog” oblika Pneumococcus bakterije može preneti na bakterije „neravnog” oblika iste vrste putem mešanja mrtvih glatkih bakterija sa živim grubim bakterijama.[496] Taj sistem je pružio prvu jasnu indikaciju da DNK nosi genetičke informacije. Osvald Ejveri zajedno sa saradnicima Kolinom Maklaudom i Maklinom Makartijem su identifikovali DNK kao nosioca transformirajućeg principa 1943.[497] Uloga DNK molekula u nasleđivanju je potvrđena 1952, kad su Alfred Herši i Marta Čejs pokazali da je DNK genetički materijal T2 faga.[498]
Tokom 1950-ih tri grupe su radile na određivanju strukture DNK. Sa radom je prvo započela grupa sa Kings koledža u Londonu koju je predvodio Moris Vilkins i kojoj se kasnije pridružila Rozalind Franklin. Druga grupa se sastojala of Fransisa Krika i Džejmsa Votsona u Kembridžu. Treća grupa je radila na Kaltehu i bila je predvođena Linusom Paulingom. Krik i Votson su izradili fizičke modele koristeći metalne poluge i kugle, u kojima se inkorporisali poznate hemijske strukture nukleotida, kao i poznate pozicije veza koje spajaju nukleotide duž polimera. Na Kings koledžu Moris Vilkins i Rosalind Franklin su izučavali rendgenske difrakcione obrasce DNK niti. Od tri grupe, jedino je londonska grupa bila u mogućnosti da proizvede difrakcione obrasce zadovoljavajućeg kvaliteta i da tako generiše dovoljnu količinu kvantitativnih podataka o strukturi.
Džejms D. Votson i Fransis Krik su 1953. predložili prvi korektan model dvostrukog heliksa DNK strukture.[12] Njihov model je bio baziran na samo jednom rendgenskom difrakcionom snimku (obeleženom kao „Fotografija 51”)[499] koji su snimili Rosalind Franklin i Rejmond Gosling maja 1952, kao i informaciji da su DNK baze sparene, što je proisteklo iz privatne komunikacije sa Ervinom Čargafom tokom prethodnih godina. Čargafova pravila su imala veoma važnu ulogu u određivanju konfiguracije dvostrukog heliksa za B-DNK kao i za A-DNK.
Eksperimentalni dokazi koji podržavaju model Votsona i Krika su objavljeni u seriji od pet članaka u istom izdanju časopisa Priroda.[500] Među njima Franklinov i Goslingov članak su bili prva publikacija njihovih Rendgenskih difrakcionih podataka i originalni metod analize koji je delom podržavao model Votson i Krika.[84][501] To izdanje je takođe sadržalo članak o DNK strukturi Morisa Vilkinsa i dvoje njegovih saradnika, čija analiza in vivo B-DNK Rendgenskih obrazaca je takođe podržavala prisustvo in vivo dvostrukog heliksa u DNK konfiguracije, kao što su predložili Krik i Votson.[85] Franklin je preminula 1958. Votson, Krik i Vilkins su dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1962.[502][503]
U jednoj uticajnoj prezentaciji iz 1957, Krik je izložio centralnu dogmu molekularne biologije, koja je predskazala odnos između DNK, RNK i proteina, i artikulisala hipotezu adaptera.[504] Finalna potvrda replikacionog mehanizma koji je proizašao iz strukture dvostrukog heliksa je usledila 1958. u obliku Meselson-Stahlovog eksperimenta.[505] Daljim radom Krika i njegovih saradnika je pokazano da je genetički kod baziran na nepreklapajućim tripletima baza, koji se nazivaju kodoni. Genetički kod su dešifrovali Har Gobind Korana, Robert Holi i Maršal Varen Nirenberg.[506] Ovi nalazi označavaju rođenje polja molekularne biologije.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/24/Immunostaining_of_mouse_cell_visualized_by_confocal_microscopy.jpg/300px-Immunostaining_of_mouse_cell_visualized_by_confocal_microscopy.jpg)
Vidi još
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b v Lewin 1997
- ^ Russell 2001
- ^ a b Brown T.A. (2006). Genomes (3rd izd.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4138-3.
- ^ Donald Voet; Judith G. Voet (2005). „DNA Replication, Repair, and Recombination”. Biochemistry (3 izd.). Wiley. ISBN 9780471193500.
- ^ Edwards K.J.; Brown D.G.; Spink, N.; Skelly J.V.; Neidle, S. (1992). „Molecular structure of the B-DNA dodecamer d(CGCAAATTTGCG)2. An examination of propeller twist and minor-groove water structure at 2.2 A resolution”. J.Mol.Biol. 226: 1161—1173. PMID 1518049.
- ^ Wolfram 1984.
- ^ a b v g d Bruce Alberts; Alexander Johnson; Julian Lewis; Martin Raff; Keith Roberts; Peter Walter (2002). Molecular Biology of the Cell. New York: Garlard Science. ISBN 0815332181.
- ^ Butler John M. (2001). Forensic DNA Typing. Elsevier. стр. 14—15. ISBN 978-0-12-147951-0. OCLC 223032110 45406517.
- ^ Gregory S, Barlow KF, McLay KE, Kaul R, Swarbreck D, Dunham A, Scott CE, Howe KL, Woodfine K (2006). „The DNA sequence and biological annotation of human chromosome 1”. Nature. 441 (7091): 315—21. Bibcode:2006Natur.441..315G. ISSN 0028-0836. PMID 16710414. doi:10.1038/nature04727.
- ^ а б Ghosh A, Bansal M (2003). „A glossary of DNA structures from A to Z”. Acta Crystallogr D. 59 (4): 620—6. PMID 12657780. doi:10.1107/S0907444903003251.
- ^ Abbreviations and Symbols for Nucleic Acids, Polynucleotides and their Constituents IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) Accessed 03 Jan 2006
- ^ а б в Watson J.D. & Crick F.H.C. (1953). „A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid” (PDF). Nature. 171 (4356): 737—738. Bibcode:1953Natur.171..737W. PMID 13054692. doi:10.1038/171737a0.
- ^ а б в Berg, Tymoczko & Stryer 2002
- ^ Mandelkern M, Elias J, Eden D, Crothers D (1981). „The dimensions of DNA in solution”. J Mol Biol. 152 (1): 153—61. PMID 7338906. doi:10.1016/0022-2836(81)90099-1.
- ^ Yakovchuk P, Protozanova E, Frank-Kamenetskii MD (2006). „Base-stacking and base-pairing contributions into thermal stability of the DNA double helix”. Nucleic Acids Res. 34 (2): 564—74. PMC 1360284
. PMID 16449200. doi:10.1093/nar/gkj454.
- ^ Takahashi I, Marmur J (1963). „Replacement of thymidylic acid by deoxyuridylic acid in the deoxyribonucleic acid of a transducing phage for Bacillus subtilis”. Nature. 197. PMID 13980287.|pages=794—5}}
- ^ Verma S, Eckstein F (1998). „Modified oligonucleotides: synthesis and strategy for users”. Annu. Rev. Biochem. 67: 99—134. PMID 9759484. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.99.
- ^ Mai-kun Teng; Usman, Nassim; Frederick, Christin A. & Andrew H.-J. Wang (1988). „The molecular structure of the complex of Hoechst 33258 and the DNA dodecamer d(CGCGAATTCGCG)”. Nucl. Acids Res. 16 (6): 2671—2690. doi:10.1093/nar/16.6.2671.
- ^ Pjura, Philip E.; Grzeskowiak, Kazimierz & Dickerson, Richard E. (1987). „Binding of Hoechst33258 to the minor groove of B-DNA”. Journal of Molecular Biology. 197 (2): 257—271. doi:10.1016/0022-2836(87)90123-9.
- ^ Loontiens, Frank G.; Regenfuss, Peter; Zechel, Annelies; Dumortier, Lieve & Clegg, Robert M. (1990). „Binding characteristics of Hoechst 33258 with calf thymus DNA, poly[d(A-T)] and d(CCGGAATTCCGG): multiple stoichiometries and determination of tight binding with a wide spectrum of site affinities”. Biochemistry. 29 (38): 9029—9039. doi:10.1021/bi00490a021.
- ^ Wing R, Drew H, Takano T, Broka C, Tanaka S, Itakura K, Dickerson R (1980). „Crystal structure analysis of a complete turn of B-DNA”. Nature. 287 (5784): 755—8. Bibcode:1980Natur.287..755W. PMID 7432492. doi:10.1038/287755a0.
- ^ а б Pabo C & Sauer R (1984). „Protein-DNA recognition”. Annu Rev Biochem. 53: 293—321. PMID 6236744. doi:10.1146/annurev.bi.53.070184.001453.
- ^ Sibley, C. G. & Ahlquist, J. E. (1984). „The Phylogeny of the Hominoid Primates, as Indicated by DNA-DNA Hybridization”. Journal of Molecular Evolution. 20 (1): 2—15. PMID 6429338. doi:10.1007/BF02101980.
- ^ Myers, R. M.; Maniatis, T. & Lerman, L. S. (1987). „Detection and Localization of Single Base Changes by Denaturing Gradient Gel Electrophoresis”. Methods in Enzymology. 155: 501—527. ISBN 978-0-12-182056-5. PMID 3431470. doi:10.1016/0076-6879(87)55033-9.
- ^ Po, T.; Steger, G.; Rosenbaum, V.; Kaper, J. & Riesner, D. (1987). „Double-stranded cucumovirus associated RNA 5: experimental analysis of necrogenic and non-necrogenic variants by temperature-gradient gel electrophoresis”. Nucleic Acids Research. 15 (13): 5069—5083. PMC 305948
. PMID 3601667. doi:10.1093/nar/15.13.5069.
- ^ Clausen-Schaumann H; Rief, M; Tolksdorf, C & Gaub, H (2000). „Mechanical stability of single DNA molecules”. Biophys J. 78 (4): 1997—2007. PMID 10733978.
- ^ Mandel, M. & Marmur, J. (1968). „Use of Ultravialet Absorbance-Temperature Profile for Determining the Guanine plus Cytosine Content of DNA”. Methods in Enzymology. 12 (2): 198—206. ISBN 978-0-12-181856-2. doi:10.1016/0076-6879(67)12133-2.
- ^ Isaksson J, Acharya S, Barman J, Cheruku P & Chattopadhyaya J (2004). „Single-stranded adenine-rich DNA and RNA retain structural characteristics of their respective double-stranded conformations and show directional differences in stacking pattern”. Biochemistry. 43 (51): 15996—6010. PMID 15609994. doi:10.1021/bi048221v.
- ^ Chalikian T, Völker J, Plum G & Breslauer K (1999). „A more unified picture for the thermodynamics of nucleic acid duplex melting: A characterization by calorimetric and volumetric techniques”. Proc Natl Acad Sci USA. 96 (14): 7853—8. Bibcode:1999PNAS...96.7853C. PMC 22151
. PMID 10393911. doi:10.1073/pnas.96.14.7853.
- ^ deHaseth P & Helmann J (1995). „Open complex formation by Escherichia coli RNA polymerase: the mechanism of polymerase-induced strand separation of double helical DNA”. Mol Microbiol. 16 (5): 817—24. PMID 7476180. doi:10.1111/j.1365-2958.1995.tb02309.x.
- ^ David, Pribnow (1975). „Nucleotide sequence of an RNA polymerase binding site at an early T7 promoter”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 72 (3): 784—788. ISSN 1091-6490. PMC 432404
. PMID 1093168. doi:10.1073/pnas.72.3.784. Архивирано из оригинала 02. 11. 2014. г. Приступљено 22. 04. 2012.
- ^ Heinz, Schaller; Christopher, Gray & Karin, Herrman (1975). „Nucleotide sequence of an RNA polymerase binding site from the DNA of Bacteriophage fd”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 72 (2): 737—741. ISSN 1091-6490. PMC 432391
. PMID 1054851. doi:10.1073/pnas.72.2.737. Архивирано из оригинала 07. 02. 2019. г. Приступљено 22. 04. 2012.
- ^ Designation of the two strands of DNA Архивирано на сајту Wayback Machine (24. april 2008) JCBN/NC-IUB Newsletter 1989, Accessed 07 May 2008
- ^ Anne-Lise Haenni (2003). „Expression strategies of ambisense viruses”. Virus Research. 93 (2): 141—150.
- ^ Kakutani T, Hayano Y, Hayashi T & Minobe Y (1991). „Ambisense segment 3 of rice stripe virus: the first instance of a virus containing two ambisense segments”. J Gen Virol. 72: 465—8.
- ^ Zhu Y, Hayakawa T, Toriyama S & Takahashi M (1991). „Complete nucleotide sequence of RNA 3 of rice stripe virus: an ambisense coding strategy”. J Gen Virol. 72: 763—7.
- ^ Hüttenhofer A, Schattner P & Polacek N (2005). „Non-coding RNAs: hope or hype?”. Trends Genet. 21 (5): 289—97. PMID 15851066. doi:10.1016/j.tig.2005.03.007.
- ^ Munroe, S. (2004). „Diversity of antisense regulation in eukaryotes: multiple mechanisms, emerging patterns”. J Cell Biochem. 93 (4): 664—71. PMID 15389973. doi:10.1002/jcb.20252.
- ^ a b Makalowska I, Lin C & Makalowski W (2005). „Overlapping genes in vertebrate genomes”. Comput Biol Chem. 29 (1): 1—12. PMID 15680581. doi:10.1016/j.compbiolchem.2004.12.006.
- ^ a b Johnson Z & Chisholm S (2004). „Properties of overlapping genes are conserved across microbial genomes”. Genome Res. 14 (11): 2268—72. PMC 525685
. PMID 15520290. doi:10.1101/gr.2433104.
- ^ Lamb R & Horvath C (1991). „Diversity of coding strategies in influenza viruses”. Trends Genet. 7 (8): 261—6. PMID 1771674. doi:10.1016/0168-9525(91)90326-L.
- ^ Davey, Curt A.; Sargent, David F.; Luger, Karolin; Maeder, Armin W. & Richmond, Timothy J. (2002). „Solvent Mediated Interactions in the Structure of the NucleosomeCoreParticle at 1.9 Å Resolution”. Journal of Molecular Biology. 319 (5): 1097—1113. doi:10.1016/S0022-2836(02)00386-8.
- ^ Youngson 2006
- ^ Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K & Bonner W (2002). „Histone H2A variants H2AX and H2AZ”. Curr. Opin. Genet. Dev. 12 (2): 162—9. PMID 11893489. doi:10.1016/S0959-437X(02)00282-4.
- ^ Bhasin M, Reinherz EL & Reche PA (2006). „Recognition and classification of histones using support vector machine”. J. Comput. Biol. 13 (1): 102—12. PMID 16472024. doi:10.1089/cmb.2006.13.102.
- ^ Hartl Daniel L.; David, Freifelder & Snyder Leon A. (1988). Basic Genetics. Boston: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 978-0-86720-090-4.
- ^ a b v Luger K, Mäder AW, Richmond RK, Sargent DF & Richmond TJ (1997). „Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution”. Nature. 389 (6648). PMID 9305837. doi:10.1038/38444. PDB: 1AOI
- ^ Farkas 1996
- ^ a b Iyer, Lakshminarayan M; Leipe, Detlef D.; Koonin, Eugene V & Aravind, L (2004). „Evolutionary history and higher order classification of AAA+ ATPases”. Journal of Structural Biology. 146 (1–2): 11—31. doi:10.1016/j.jsb.2003.10.010.
- ^ Seok-Yong Lee; Armando De La Torre; Yan, Dalai; Kustu, Sydney; Nixon, B. Tracy & Wemmer, David E. (2003). „Regulation of the transcriptional activator NtrC1: structural studies of the regulatory and AAA+ ATPase domains”. Genes & Dev. 17: 2552—2563. doi:10.1101/gad.1125603.
- ^ Lo, John H. & Baker, Tania A., Robert T. Sauer (2001). „Characterization of the N-terminal repeat domain of Escherichia coli ClpA—A class I Clp/HSP100 ATPase”. 10 (3): 551—559. doi:10.1110/ps.41401.
- ^ Yong-In Kim; Levchenko, Igor; Fraczkowska, Karolina; Woodruff, Rachel V.; Sauer, Robert T. & Baker, Tania A. (2001). „Molecular determinants of complex formation between Clp/Hsp100 ATPases and the ClpP peptidase”. Nature Structural Biology. 8: 230—233. doi:10.1038/84967.
- ^ Alva V, Ammelburg M & Lupas AN (2007). „On the origin of the histone fold”. BMC Struct Biol. 7: 17. PMC 1847821
. PMID 17391511. doi:10.1186/1472-6807-7-17.
- ^ Ward R, Bowman A, El-Mkami H, Owen-Hughes T & Norman DG (2009). „Long distance PELDOR measurements on the histone core particle”. J. Am. Chem. Soc. 131 (4): 1348—9. PMID 19138067. doi:10.1021/ja807918f.
- ^ Benham C & Mielke S (2005). „DNA mechanics”. Annu Rev Biomed Eng. 7: 21—53. PMID 16004565. doi:10.1146/annurev.bioeng.6.062403.132016.
- ^ a b v Champoux, J. (2001). „DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism”. Annu Rev Biochem. 70: 369—413. PMID 11395412. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.369.
- ^ a b v Wang, J. (2002). „Cellular roles of DNA topoisomerases: a molecular perspective”. Nat Rev Mol Cell Biol. 3 (6): 430—40. PMID 12042765. doi:10.1038/nrm831.
- ^ a b Albert AC, Spirito F, Figueroa-Bossi N, Bossi L & Rahmouni AR (1996). „Hyper-negative template DNA supercoiling during transcription of the tetracycline-resistance gene in topA mutants is largely constrained in vivo”. Nucl Acids Res. 24 (15): 3093—3099. PMC 146055
. PMID 8760899. doi:10.1093/nar/24.15.3093.
- ^ Marko, J. F. & Siggia, E. D. (1995). „Statistical mechanics of supercoiled DNA”. Phys. Rev. E. 52 (3): 2912—2938. doi:10.1103/PhysRevE.52.2912.
- ^ Marko, John F. (1997). „Supercoiled and braided DNA under tension”. Phys. Rev. E. 55: 1758—1772. doi:10.1103/PhysRevE.55.1758.
- ^ Igel, A. Haller & Jr, Manuel Ares (1988). „Internal sequences that distinguish yeast from metazoan U 2 snRNA are unnecessary for pre-mRNA splicing” (PDF). Nature. 344 (4): 450—3.
- ^ Marko, John F. (2007). „Torque and dynamics of linking number relaxation in stretched supercoiled DNA”. Phys. Rev. E. 76 (2). doi:10.1103/PhysRevE.76.021926.
- ^ Boles, T. Christian (1990). „Structure of plectonemically supercoiled DNA”. Journal of Molecular Biology. 213 (4): 931—951.
- ^ Holmes, Victor F. & Cozzarelli, Nicholas R. (2000). „Closing the ring: Links between SMC proteins and chromosome partitioning, condensation, and supercoiling”. PNAS. 97 (4): 1322—1324. doi:10.1073/pnas.040576797. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 15. 04. 2012.
- ^ Cozzarelli, N. R.; Krasnow, M. A.; Gerrard, S. P. & White, J. H. (1984). „A Topological Treatment of Recombination and Topoisomerases”. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 49: 383—400. doi:10.1101/SQB.1984.049.01.045.
- ^ Benjamin, H W & Cozzarelli, N R. (1990). „Geometric arrangements of Tn3 resolvase sites”. The Journal of Biological Chemistry. 265: 6441—6447.
- ^ Hirano, T. (2005). „Condensins: organizing and segregating the genome”. Curr Biol. 15: R265—R275. PMID 15823530. doi:10.1016/j.cub.2005.03.037.
- ^ Wood AJ, Severson AF, Meyer BJ (2010). „Condensin and cohesin complexity: the expanding repertoire of functions”. Nat Rev Genet. 11 (6): 391—404. PMID 20442714. doi:10.1038/nrg2794.
- ^ Michaelis C, Ciosk R & Nasmyth K (1997). „Cohesins: chromosomal proteins that prevent premature separation of sister chromatids”. Cell. 91 (1): 35—45. PMID 9335333. doi:10.1016/S0092-8674(01)80007-6.
- ^ Guacci V, Koshland D & Strunnikov A (1997). „A Direct Link between Sister Chromatid Cohesion and Chromosome Condensation Revealed through the Analysis of MCD1 in S. cerevisiae”. Cell. 91 (1): 47—57. PMC 2670185
. PMID 9335334. doi:10.1016/S0092-8674(01)80008-8.
- ^ Tóth A, Ciosk R, Uhlmann F, Galova M, Schleiffer A & Nasmyth K (1999). „Yeast Cohesin complex requires a conserved protein, Eco1p(Ctf7), to establish cohesion between sister chromatids during DNA replication”. Genes Dev. 13 (3): 320—33. PMC 316435
. PMID 9990856. doi:10.1101/gad.13.3.320.
- ^ Uhlmann F, Lottspeich F & Nasmyth K (1999). „Sister-chromatid separation at anaphase onset is promoted by cleavage of the cohesin subunit Scc1”. Nature. 400 (6739): 37—42. PMID 10403247. doi:10.1038/21831.
- ^ Silver 1995, str. 83–92.
- ^ a b v Lodish et al. 2008
- ^ Basham B, Schroth GP & Ho PS (1995). „An A-DNA triplet code: thermodynamic rules for predicting A- and B-DNA”. Proc Natl Acad Sci USA. 92 (14): 6464—6468. PMC 41538
. PMID 7604014. doi:10.1073/pnas.92.14.6464.
- ^ Dickerson, R. E. (1989). „Definitions and nomenclature of nucleic acid structure components”. Nucleic Acids Res. 17 (5): 1797—1803. PMC 317523
. PMID 2928107. doi:10.1093/nar/17.5.1797.
- ^ Lu XJ & Olson WK (1999). „Resolving the discrepancies among nucleic acid conformational analyses”. J Mol Biol. 285 (4): 1563—1575. PMID 9917397. doi:10.1006/jmbi.1998.2390.
- ^ Olson WK, Bansal M, Burley SK, Dickerson RE, Gerstein M, Harvey SC, Heinemann U, Lu XJ, Neidle S, Shakked Z, Sklenar H, Suzuki M, Tung CS, Westhof E, Wolberger C & Berman HM (2001). „A standard reference frame for the description of nucleic acid base-pair geometry”. J Mol Biol. 313 (1): 229—237. PMID 11601858. doi:10.1006/jmbi.2001.4987.
- ^ Wang AH, Quigley GJ, Kolpak FJ, Crawford JL, van Boom JH, Van der Marel G, Rich A (1979). „Molecular structure of a left-handed double helical DNA fragment at atomic resolution”. Nature (London). 282 (5740): 680—686. Bibcode:1979Natur.282..680W. PMID 514347. doi:10.1038/282680a0.
- ^ Ha SC, Lowenhaupt K, Rich A, Kim YG & Kim KK (2005). „Crystal structure of a junction between B-DNA and Z-DNA reveals two extruded bases”. Nature. 437 (7062): 1183—1186. Bibcode:2005Natur.437.1183H. PMID 16237447. doi:10.1038/nature04088.
- ^ Basu H, Feuerstein B, Zarling D, Shafer R & Marton L (1988). „Recognition of Z-RNA and Z-DNA determinants by polyamines in solution: experimental and theoretical studies”. J Biomol Struct Dyn. 6 (2): 299—309. PMID 2482766.
- ^ Franklin RE & Gosling RG (6. 3. 1953). „The Structure of Sodium Thymonucleate Fibres I. The Influence of Water Content”. Acta Crystallogr. 6 (8–9): 673—7. doi:10.1107/S0365110X53001939.
- ^ Franklin RE & Gosling RG (1953). „The structure of sodium thymonucleate fibres. II. The cylindrically symmetrical Patterson function”. Acta Crystallogr. 6 (8–9): 678—85. doi:10.1107/S0365110X53001940.
- ^ a b Franklin, Rosalind; Gosling, Raymond (1953). „Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate. Franklin R. and Gosling R.G” (PDF). Nature. 171 (4356): 740—1. Bibcode:1953Natur.171..740F. PMID 13054694. doi:10.1038/171740a0.
- ^ a b Wilkins M.H.F.; Stokes A.R. & Wilson, H. R. (1953). „Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acids” (PDF). Nature. 171 (4356): 738—740. Bibcode:1953Natur.171..738W. PMID 13054693. doi:10.1038/171738a0.
- ^ Leslie AG, Arnott S, Chandrasekaran R & Ratliff RL (1980). „Polymorphism of DNA double helices”. J. Mol. Biol. 143 (1): 49—72. PMID 7441761. doi:10.1016/0022-2836(80)90124-2.
- ^ Baianu, I. C. (1980). „Structural Order and Partial Disorder in Biological systems”. Bull. Math. Biol. 42 (4). http://cogprints.org/3822/
- ^ Hosemann R., Bagchi R.N., Direct analysis of diffraction by matter, North-Holland Publs., Amsterdam — New York, 1962.
- ^ Baianu, I. C. (1978). „X-ray scattering by partially disordered membrane systems”. Acta Crystallogr A. 34 (5): 751—753,137—141. Bibcode:1978AcCrA..34..751B. doi:10.1107/S0567739478001540.
- ^ Sidorenkov, Igor; Komissarova, Natalia & Kashle, Mikhail (1998). „Crucial Role of the RNA:DNAHybrid in the Processivity of Transcription”. Molecular Cell. 2 (1): 55—64.
- ^ Milman, G; Langridge, R & Chamberlin, M J (1967). „The structure of a DNA-RNA hybrid”. Proc Natl Acad Sci U S A. 57 (6): 1804—1810. PMC 224550
.
- ^ Casey, James & Davidson, Norman (1977). „Rates of formation and thermal stabilities of RNA:DNA and DNA:DNA duplexes at high concentrations of formamide”. Nucl. Acids Res. 4 (5): 1539—1552. doi:10.1093/nar/4.5.1539.
- ^ Wahl, M. & Sundaralingam, M (1997). „Crystal structures of A-DNA duplexes”. Biopolymers. 44 (1): 45—63. PMID 9097733. doi:10.1002/(SICI)1097-0282(1997)44:1<45::AID-BIP4>3.0.CO;2-#.
- ^ Lu XJ, Shakked Z & Olson WK (2000). „A-form conformational motifs in ligand-bound DNA structures”. J. Mol. Biol. 300 (4): 819—40. PMID 10891271. doi:10.1006/jmbi.2000.3690.
- ^ Rothenburg S, Koch-Nolte F & Haag F (2001). „DNA methylation and Z-DNA formation as mediators of quantitative differences in the expression of alleles”. Immunol Rev. 184: 286—98. PMID 12086319. doi:10.1034/j.1600-065x.2001.1840125.x.
- ^ Oh D, Kim Y & Rich A (2002). „Z-DNA-binding proteins can act as potent effectors of gene expression in vivo”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16666—71. Bibcode:2002PNAS...9916666O. PMC 139201
. PMID 12486233. doi:10.1073/pnas.262672699.
- ^ Naylor, Louise H. & Clark, Elizabeth M. (1990). „d(TG)n·d(CA)n sequences upstream of the rat prolactin gene form Z-DNA and inhibit gene transcription”. Nucl. Acids Res. 18 (6): 1595—1601. doi:10.1093/nar/18.6.1595.
- ^ Eden, Sharon & Cedar, Howard (1994). „Role of DNA methylation in the regulation of transcription”. Current Opinion in Genetics & Development. 4 (2): 255—259.
- ^ Broach, J. R.; Y.-Y. Li; Feldman, J.; Jayaram, M.; Abraham, J.; K.A. Nasmyth† & Hicks, J. B. (1983). „Localization and Sequence Analysis of Yeast Origins of DNA Replication”. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 47: 1165—1173. doi:10.1101/SQB.1983.047.01.132.
- ^ Wittig, B; Dorbic, T & Rich, A (1991). „Transcription is associated with Z-DNA formation in metabolically active permeabilized mammalian cell nuclei”. PNAS. 88 (6): 2259—2263. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 15. 04. 2012.
- ^ Wölfl, S; Martinez, C; Rich, A & Majzoub, J A (1996). „Transcription of the human corticotropin-releasing hormone gene in NPLC cells is correlated with Z-DNA formation”. PNAS. 16 (8): 3664—3668. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 15. 04. 2012.
- ^ Wolfe-Simon Felisa; Switzer, Blum Jodi; Kulp Thomas R.; Gordon Gwyneth W.; Hoeft Shelley E.; Pett-Ridge Jennifer; Stolz John F.; Webb Samuel M. & Weber Peter K. (2. 12. 2010). „A bacterium that can grow by using arsenic instead of phosphorus”. Science. 332 (6034): 1163—1166. PMID 21127214. doi:10.1126/science.1197258. Pristupljeno 9. 6. 2011.
- ^ a b Palmer, Jason (2. 12. 2010). „Arsenic-loving bacteria may help in hunt for alien life”. BBC News. Pristupljeno 2. 12. 2010.
- ^ a b Bortman, Henry (2. 12. 2010). „Arsenic-Eating Bacteria Opens New Possibilities for Alien Life”. Space.Com web site. Space.com. Pristupljeno 2. 12. 2010.
- ^ Katsnelson, Alla (2. 12. 2010). „Arsenic-eating microbe may redefine chemistry of life”. Nature News. doi:10.1038/news.2010.645.
- ^ Kritik an Arsen-Bakterien-Fund, „Forschung aktuell”
- ^ Dai, Jixun; Carver, Megan; Punchihewa, Chandanamali; Jones, Roger A. & Yang, Danzhou (2007). „Structure of the Hybrid-2 type intramolecular human telomeric G-quadruplex in K+ solution: insights into structure polymorphism of the human telomeric sequence”. Nucl. Acids Res. 35: 4927—4940. doi:10.1093/nar/gkm522.
- ^ Passarge 2006.
- ^ Olovnikov Alexei M. (1971). „Princip marginotomii v matričnom sinteze polinukleotidov” [Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides]. Doklady Akademii Nauk SSSR. 201 (6): 1496—9. PMID 5158754.
- ^ Olovnikov, A. M. (1973). „A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon”. J. Theor. Biol. 41 (1): 181—90. PMID 4754905. doi:10.1016/0022-5193(73)90198-7.
- ^ a b Greider C & Blackburn E (1985). „Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts”. Cell. 43 (2 Pt 1): 405—13. PMID 3907856. doi:10.1016/0092-8674(85)90170-9.
- ^ „The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009”. The Nobel Foundation. 5. 10. 2009. Pristupljeno 23. 10. 2010.
- ^ a b v Nugent C & Lundblad V (1998). „The telomerase reverse transcriptase: components and regulation”. Genes Dev. 12 (8): 1073—85. PMID 9553037. doi:10.1101/gad.12.8.1073.
- ^ Acharya, PV (1971). „The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribonucleotides with covalently linked aspartyl-glutamyl polypeptides.”. Johns Hopkins medical journal. Supplement (1): 254—60. PMID 5055816.
- ^ Bjorksten J, Acharya PV, Ashman S & Wetlaufer DB (1971). „Gerogenic fractions in the tritiated rat.”. Journal of the American Geriatrics Society. 19 (7): 561—74. PMID 5106728.
- ^ Wright W, Tesmer V, Huffman K, Levene S & Shay J (1997). „Normal human chromosomes have long G-rich telomeric overhangs at one end”. Genes Dev. 11 (21): 2801—9. PMC 316649
. PMID 9353250. doi:10.1101/gad.11.21.2801.
- ^ Moyzis, R K; Buckingham, J M.; Cram, L S; Dani, M; Deaven, L L; Jones, M D.; Meyne, J; Ratliff, R L & Wu, J R. (1988). „A highly conserved repetitive DNA sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human chromosomes”. PNAS. 85 (18): 6622—6626. Arhivirano iz originala 16. 01. 2012. g. Pristupljeno 16. 04. 2012.
- ^ Morin, Gregg B. (1989). „The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats”. Cell. 59 (3): 521—529.
- ^ a b Burge S, Parkinson G, Hazel P, Todd A & Neidle S (2006). „Quadruplex DNA: sequence, topology and structure”. Nucleic Acids Res. 34 (19): 5402—15. PMC 1636468
. PMID 17012276. doi:10.1093/nar/gkl655.
- ^ Neidle; Balasubramanian, ur. (2006). Quadruplex Nucleic Acids. ISBN 978-0-85404-374-3. Arhivirano iz originala 30. 9. 2007. g. Pristupljeno 19. 4. 2012.
- ^ Parkinson G, Lee M & Neidle S (2002). „Crystal structure of parallel quadruplexes from human telomeric DNA”. Nature. 417 (6891): 876—80. PMID 12050675. doi:10.1038/nature755.
- ^ Griffith J, Comeau L, Rosenfield S, Stansel R, Bianchi A, Moss H & de Lange T (1999). „Mammalian telomeres end in a large duplex loop”. Cell. 97 (4): 503—14. PMID 10338214. doi:10.1016/S0092-8674(00)80760-6.
- ^ Simonsson, T.; Pecinka, P. & Kubista, M. (1998). „DNA tetraplex formation in the control region of c-myc”. Nucleic Acids Research. 26 (5): 1167—1172. PMC 147388
. PMID 9469822. doi:10.1093/nar/26.5.1167.
- ^ Siddiqui-Jain, A.; Grand, C. L.; Bearss, D. J. & Hurley, L. H. (2002). „Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 99 (18): 11593—11598. PMC 129314
. PMID 12195017. doi:10.1073/pnas.182256799.
- ^ Gross, D S & Garrard, W T. (1988). „Nuclease Hypersensitive Sites in Chromatin”. Annual Review of Biochemistry. 57: 159—197. doi:10.1146/annurev.bi.57.070188.001111. Arhivirano iz originala 08. 05. 2016. g. Pristupljeno 18. 04. 2012.
- ^ Almer, A & Hörz, W (1986). „Nuclease hypersensitive regions with adjacent positioned nucleosomes mark the gene boundaries of the PHO5/PHO3 locus in yeast”. EMBO J. 5 (10): 2681—2687.
- ^ Johnson JE, Smith JS, Kozak ML & Johnson FB (2008). „In vivo veritas: using yeast to probe the biological functions of G-quadruplexes”. Biochimie. 90 (8): 1250—1263. PMC 2585026
. PMID 18331848. doi:10.1016/j.biochi.2008.02.013.
- ^ Hou, Xu; Guo, Wei; Xia, Fan; Fu-Qiang Nie; Dong, Hua; Tian, Ye; Wen, Liping; Wang, Lin; Cao, Liuxuan; Yang Yang; Jianming Xue; Yanlin Song; Yugang Wang; Dongsheng Liu & Lei Jiang (2009). „A biomimetic potassium responsive nanochannel: G-quadruplex DNA conformational switching in a synthetic nanopore”. J. Am. Chem. Soc. 131 (22): 7800—7805. PMID 19435350. doi:10.1021/ja901574c.
- ^ Zhang1, Ren; Lin, Yan & Chun-Ting Zhang (2008). „Greglist: a database listing potential G-quadruplex regulated genes”. Nucl. Acids Res. 36 (suppl 1): D372—D376. doi:10.1093/nar/gkm787.
- ^ Rachwal, Phillip A.; Findlow, I. Stuart; Werner, Joern M.; Brown, Tom & Fox, Keith R. (2007). „Intramolecular DNA quadruplexes with different arrangements of short and long loops”. Nucl. Acids Res. 35 (12): 4214—4222. doi:10.1093/nar/gkm³16.
- ^ Randazzo, Antonio; Esposito, Veronica; Ohlenschläger, Oliver; Ramachandran, Ramadurai; Virgilio, Antonella & Mayol, Luciano (2005). „Structural studies on LNA quadruplexes”. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 24 (5—7): 795—800.
- ^ Skoblova, Mikhail; Shakhbazov, Konstantin; Oshchepkov, Dmitry; Ivanov, Dmitry; Guskovaa, Anna; Ivanov, Dmitry; Rubtsov, Petr; Prasolov, Vladimir; Yankovsky, Nick & Ancha Baranova (2006). „Human RFP2 gene promoter: Unique structure and unusual strength”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 342 (3): 859—866.
- ^ Birerdinc, Aybike; Nohelty, Elizabeth; Marakhonov, Andrey; Manyam, Ganiraju; Panov, Ivan; Coon, Stephanie; Nikitin, Eugene; Skoblov, Mikhail; Chandhoke, Vikas & Ancha Baranova. „Pro-apoptotic and antiproliferative activity of human KCNRG, a putative tumor suppressor in 13q14 region”. Tumor Biology. 31 (1): 33—45. doi:10.1007/s13277-009-0005-0.
- ^ Gan, JianHua; Sheng, Jia & Huang, Zhen. „Chemical and structural biology of nucleic acids and protein-nucleic acid complexes for novel drug discovery”. Science China Chemistry. 54 (1): 3—23. doi:10.1007/s11426-010-4174-x.
- ^ Sales, Kevin M.; Winslet, Marc C. & Seifalian, Alexander M. „Stem Cells and Cancer: An Overview”. Stem Cell Reviews and Reports. 3 (4): 249—255. doi:10.1007/s12015-007-9002-0.
- ^ Apraiz, Aintzane; Boyano, Maria Dolores & Asumendi, Aintzane (2011). „Cell-Centric View of Apoptosis and Apoptotic Cell Death-Inducing Antitumoral Strategies”. Cancers. 3 (1): 1042—1080. doi:10.3390/cancers3011042.
- ^ Duensinga, Stefan & Duensing, Anette (2010). „Targeted therapies of gastrointestinal stromal tumors (GIST)—The next frontiers”. Biochemical Pharmacology. 80 (5): 575—583.
- ^ Dai, Jixun; Dexheimer, Thomas S.; Chen, Ding; Carver, Megan; Ambrus, Attila; Jones, Roger A. & Yang, Danzhou (2006). „An Intramolecular G-Quadruplex Structure with Mixed Parallel/Antiparallel G-Strands Formed in the Human BCL-2 Promoter Region in Solution”. J. Am. Chem. Soc. 128 (4): 1096—1098. doi:10.1021/ja055636a.
- ^ Dexheimer, Thomas S.; Sun, Daekyu & Hurley, Laurence H. (2006). „Deconvoluting the Structural and Drug-Recognition Complexity of the G-Quadruplex-Forming Region Upstream of the bcl-2 P1 Promoter”. J. Am. Chem. Soc. 128 (16): 5404—5415. doi:10.1021/ja0563861.
- ^ Pezzella, Francesco; Turley, Helen; Kuzu, Isinzu; Tungekar, Mohammed Fahim; Dunnill, Michael S.; Pierce, Chris B.; Harris, Adrian; Gatter, Kevin C. & Mason, David Y. (1993). „bcl-2 Protein in Non-Small-Cell Lung Carcinoma”. N Engl J Med. 329: 690—694.
- ^ Sun, Daekyu; Guo, Kexiao; Rusche, Jadrian J. & Hurley, Laurence H. „Facilitation of a structural transition in the polypurine/polypyrimidine tract within the proximal promoter region of the human VEGF gene by the presence of potassium and G-quadruplex-interactive agents”. Nucleic Acids Research. 33 (18): 6070—6080. doi:10.1093/nar/gki917.
- ^ Fernando, Himesh; Reszka, Anthony P.; Huppert, Julian; Ladame, Sylvain; Rankin, Sarah; Venkitaraman, Ashok R.; Neidle, Stephen & Balasubramanian, Shankar (2006). „A Conserved Quadruplex Motif Located in a Transcription Activation Site of the Human c-kit Oncogene”. Biochemistry. 45 (25): 7854—7860. doi:10.1021/bi0601510.
- ^ Sun, Daekyu; Wei-Jun Liu; Guo, Kexiao; Rusche, Jadrian J.; Ebbinghaus, Scot; Gokhale, Vijay & Hurley, Laurence H. „The proximal promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene has a G-quadruplex structure that can be targeted by G-quadruplex–interactive agents”. Mol Cancer Ther April. 2008 (7): 880. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2119.
- ^ Shammas, Masood A.; Shmookler, Robert J.Reis; Akiyama, Masaharu; Koley, Hemanta; Chauhan, Dharminder; Hideshima, Teru; Goya, Raj K.; Hurley, Laurence H.; Anderson, Kenneth C. & Nikhil C. Munshi (2003). „Telomerase inhibition and cell growth arrest by G-quadruplex interactive agent in multiple myeloma”. Mol Cancer Ther. 2: 825.
- ^ Smith, Steven S.; Laayoun, Ali; Lingeman, Robert G.; Baker, David J. & Riley, Jezia (1994). „Hypermethylation of Telomere-like Foldbacks at Codon 12 of the Human c-Ha-ras Gene and the Trinucleotide Repeat of the FMR-1 Gene of Fragile X”. Journal of Molecular Biology. 243 (2): 143—151.
- ^ Laud1, Purnima R.; Multani, Asha S.; Bailey, Susan M.; Wu, Ling; Ma, Jin; Kingsley, Charles; Lebe, Michel; Pathak, Sen; DePinho, Ronald A. & Sandy Chang (2005). „Elevated telomere-telomere recombination in WRN-deficient, telomere dysfunctional cells promotes escape from senescence and engagement of the ALT pathway”. Genes & Dev. 19: 2560—2570. doi:10.1101/gad.1321305.
- ^ Kumari, Sunita; Bugaut, Anthony; Huppert, Julian L & Balasubramanian, Shankar (2007). „An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation”. Nature Chemical Biology. 3: 218—221. doi:10.1038/nchembio864.
- ^ Gunaratnam, Mekala; Swank, Stephen; Haider, Shozeb M.; Galesa, Katja; Reszka, Anthony P.; Beltran, Monica; Cuenca, Francisco; Fletcher, Jonathan A.; Neidle, Stephen (2009). „Targeting Human Gastrointestinal Stromal Tumor Cells with a Quadruplex-Binding Small Molecule”. J. Med. Chem. 52 (12): 3774—3783. doi:10.1021/jm900424a.
- ^ Redman, James E.; J. M. Granadino-Roldán; Schouten, James A.; Ladame, Sylvain; Reszka, Anthony P.; Neidle, Stephen & Balasubramanian, Shankar (2009). „Targeting Human Gastrointestinal Stromal Tumor Cells with a Quadruplex-Binding Small Molecule”. Org. Biomol. Chem. 7: 76—84. doi:10.1039/B814682A.
- ^ Todd, A. K.; Johnston, M. & Neidle, S. (2005). „Highly prevalent putative quadruplex sequence motifs in human DNA”. Nucleic Acids Research. 33 (9): 2901—2907. PMC 1140077
. PMID 15914666. doi:10.1093/nar/gki553.
- ^ a b Huppert, J. L. & Balasubramanian, S. (2005). „Prevalence of quadruplexes in the human genome”. Nucleic Acids Research. 33 (9): 2908—2916. PMC 1140081
. PMID 15914667. doi:10.1093/nar/gki609.
- ^ Rawal, P.; Kummarasetti, V. B.; Ravindran, J.; Kumar, N.; Halder, K.; Sharma, R.; Mukerji, M.; Das, S. K.; et al. (2006). „Genome-wide prediction of G4 DNA as regulatory motifs: Role in Escherichia coli global regulation”. Genome Research. 16 (5): 644—655. PMC 1457047
. PMID 16651665. doi:10.1101/gr.4508806.
- ^ Cogoi, Susanna & Xodo, Luigi E. „G-quadruplex formation within the promoter of the KRAS proto-oncogene and its effect on transcription”. Nucleic Acids Research. 34 (9): 2536—2549. doi:10.1093/nar/gkl286.
- ^ Lemarteleura, Thibault; Gomeza, Dennis; Paterskia, Rajaa; Mandineb, Eliane; Maillietb, Patrick & Jean-François Riou (2004). „Stabilization of the c-mycgenepromoterquadruplex by specific ligands’ inhibitors of telomerase”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 323 (3): 802—808.
- ^ Huppert, Julian Leon (2008). „Four-stranded nucleic acids: structure, function and targeting of G-quadruplexes”. Chem. Soc. Rev. 37: 1375—1384. doi:10.1039/B702491F.
- ^ Ambrus, Attila; Chen, Ding; Dai, Jixun; Bialis, Tiffanie; Jones, Roger A. & Yang, Danzhou. „Human telomeric sequence forms a hybrid-type intramolecular G-quadruplex structure with mixed parallel/antiparallel strands in potassium solution”. Nucleic Acids Research. 34 (9): 2723—2735. doi:10.1093/nar/gkl348.
- ^ He, Yujian; Neumann, Ronald D. & Panyutin, Igor G. „Intramolecular quadruplex conformation of human telomeric DNA assessed with 125I-radioprobing”. Nucleic Acids Research. 32 (18): 5359—5367. doi:10.1093/nar/gkh875.
- ^ Abad, José P. & Villasante, Alfredo (1999). „The 3’ non-coding region of the Drosophila melanogaster HeT-A telomeric retrotransposon contains sequences with propensity to form G-quadruplexDNA”. FEBS letters. 453 (1–2): 59—62.
- ^ Shafer, Richard H. (1997). „Stability and Structure of Model DNA Triplexes and Quadruplexes and Their Interactions with Small Ligands”. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 59: 55—94.
- ^ Tian-miao Ou; Yu-jing Lu; Jia-heng Tan; Zhi-shu Huang; Kwok-Yin Wong & Lian-quan Gu (2008). „G-Quadruplexes: Targets in Anticancer Drug Design”. 3 (5): 690—713. doi:10.1002/cmdc.200700300.
- ^ Wu, Yuliang; Kazuo Shin-ya & Brosh, Robert M.Jr. (2008). „FANCJ Helicase Defective in Fanconia Anemia and Breast Cancer Unwinds G-Quadruplex DNA To Defend Genomic Stability”. Mol. Cell. Biol. 28 (12): 4116—4128. doi:10.1128/MCB.02210-07. Arhivirano iz originala 06. 05. 2013. g. Pristupljeno 19. 04. 2012.
- ^ Han, Haiyong; Bennett, Richard J. & Hurley, Laurence H. (2000). „Inhibition of Unwinding of G-Quadruplex Structures by Sgs1 Helicase in the Presence of N,N‘-Bis[2-(1-piperidino)ethyl]-3,4,9,10-perylenetetracarboxylic Diimide, a G-Quadruplex-Interactive Ligand”. Biochemistry. 39 (31): 9311—9316. doi:10.1021/bi000482r.
- ^ Han, Haiyong; Langley, David R.; Rangan, Anupama & Hurley, Laurence H. (2001). „Selective Interactions of Cationic Porphyrins with G-Quadruplex Structures”. J. Am. Chem. Soc. 123 (37): 8902—8913. doi:10.1021/ja002179j.
- ^ a b James 2005
- ^ Straughen, Je; Johnson, J; Mclaren, D; Proytcheva, M; Ellis, N; German, J & Groden, J (1998). „A rapid method for detecting the predominant Ashkenazi Jewish mutation in the Bloom's syndrome gene”. Human mutation. 11 (2): 175—8. PMID 9482582. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<175::AID-HUMU11>3.0.CO;2-W.
- ^ Ozgenc A & Loeb LA (2005). „Current advances in unraveling the function of the Werner syndrome protein”. Mutation research. 577 (1–2): 237—51. PMID 15946710. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020.
- ^ Giraldo, R & Rhodes, D (1994). „The yeast telomere-binding protein RAP1 binds to and promotes the formation of DNA quadruplexes in telomeric DNA”. EMBO J. 13 (10): 2411—2420. PMC 395107
.
- ^ Hershman, Steve G.; Chen, Qijun; Lee, Julia Y.; Kozak, Marina L.; Yue, Peng; Li-San Wang & Johnson, F. Brad (2008). „Genomic distribution and functional analyses of potential G-quadruplex-forming sequences in Saccharomyces cerevisiae”. Nucl. Acids Res. 36 (1): 144—156. doi:10.1093/nar/gkm986.
- ^ König, Peter; Giraldo, Rafael; Chapman, Lynda & Rhodes, Daniela (1996). „The Crystal Structure of the DNA-Binding Domain of Yeast RAP1 in Complex with Telomeric DNA”. Cell. 85 (1): 125—136.
- ^ Miller J, McLachlan AD & Klug A (1985). „Repetitive zinc-binding domains in the protein transcription factor IIIA from Xenopus oocytes”. EMBO J. 4 (6): 1609—14. PMC 554390
. PMID 4040853.
- ^ Isalan, Mark; Patel, Sachin D; Balasubramanian, Shankar & Choo, Yen (2001). „Selection of Zinc Fingers that Bind Single-Stranded Telomeric DNA in the G-Quadruplex Conformation”. Biochemistry. 40 (3): 830—836. doi:10.1021/bi001728v.
- ^ Patel, Sachin D.; Isalan, Mark; Gavory, Gérald; Ladame, Sylvain; Choo, Yen & Balasubramanian, Shankar (2004). „Inhibition of Human Telomerase Activity by an Engineered Zinc Finger Protein that Binds G-Quadruplexe”. Biochemistry. 43 (42): 13452—13458. doi:10.1021/bi048892t.
- ^ Ladame, Sylvain; Schouten, James A.; Roldan, Jose; Redman, James E.; Neidle, Stephen & Balasubramanian, Shankar (2006). „Exploring the Recognition of Quadruplex DNA by an Engineered Cys2-His2 Zinc Finger Protein”. Biochemistry. 45 (5): 1393—1399. doi:10.1021/bi050229x.
- ^ Brown, Bernard A.; Li, Yangqi; Brown, Julie C.; Hardin, Charles C.; Roberts, John F.; Pelsue, Stephen C. & Shultz, Leonard D. (1998). „Isolation and Characterization of a Monoclonal Anti-Quadruplex DNA Antibody from Autoimmune “Viable Motheaten” Mice”. Biochemistry. 37 (46): 16325—16337. doi:10.1021/bi981354u.
- ^ Schaffitzel, Christiane; Berger, Imre; Postberg, Jan; Hanes, Jozef; Lipps, Hans J. & Plückthun, Andreas (2001). „In vitro generated antibodies specific for telomeric guanine-quadruplex DNA react with Stylonychia lemnae macronuclei”. PNAS. 98 (15): 8572—8577. doi:10.1073/pnas.141229498. Arhivirano iz originala 24. 09. 2012. g. Pristupljeno 19. 04. 2012.
- ^ Paeschke, Katrin; Simonsson, Tomas; Postberg, Jan; Rhodes, Daniela & Lipps, Hans Joachim (2005). „Telomere end-binding proteins control the formation of G-quadruplex DNA structures in vivo”. Nature Structural & Molecular Biology. 12: 847—854. doi:10.1038/nsmb982.
- ^ Wei, Chunying; Jia, Guoqing; Zhou, Jun; Han, Gaoyi & Li, Can (2009). „Evidence for the binding mode of porphyrins to G-quadruplex DNA”. Phys. Chem. Chem. Phys. 11: 4025—4032. doi:10.1039/B901027K.
- ^ Wheelhouse, Richard T.; Sun, Daekyu; Han, Haiyong; Han, Frank Xiaoguang & Hurle, Laurence H. (1998). „Cationic Porphyrins as Telomerase Inhibitors: the Interaction of Tetra-(N-methyl-4-pyridyl)porphine with Quadruplex DNA”. J. Am. Chem. Soc. 120: 3261—3262.
- ^ Izbicka, Elzbieta; Wheelhouse, Richard T.; Raymond, Eric; Davidson, Karen K.; Lawrence, Richard A.; Sun, Daekyu; Windle, Bradford E.; Hurley, Laurence H. & Von, Daniel D.Hoff (1999). „Effects of Cationic Porphyrins as G-Quadruplex Interactive Agents in Human Tumor Cells”. Cancer Res. 59 (2): 639.
- ^ Agrawal, Saurabh; Ojha, Rajendra Prasad & Maiti, Souvik (2008). „Energetics of the Human Tel-22 Quadruplex−Telomestatin Interaction: A Molecular Dynamics Study”. J. Phys. Chem. B. 112 (22): 6828—6836. doi:10.1021/jp7102676.
- ^ Mu-Yong Kim; Vankayalapati, Hariprasad; Kazuo Shin-ya; Wierzba, Konstanty & Hurley, Laurence H. (2002). „Telomestatin, a Potent Telomerase Inhibitor That Interacts Quite Specifically with the Human Telomeric Intramolecular G-Quadruplex”. J. Am. Chem. Soc. 124 (10): 2098—2099. doi:10.1021/ja017308q.
- ^ Rezler, Evonne M.; Seenisamy, Jeyaprakashnarayanan; Bashyam, Sridevi; Mu-Yong Kim; White, Elizabeth; Wilson, W. David & Hurley, Laurence H. (2005). „Telomestatin and Diseleno Sapphyrin Bind Selectively to Two Different Forms of the Human Telomeric G-Quadruplex Structure”. J. Am. Chem. Soc. 127 (26): 9439—9447. doi:10.1021/ja0505088.
- ^ Seeman, Nadrian C. (1991). „Construction of Three-Dimensional Stick Figures from Branched DNA”. DNA and Cell Biology. 10 (7): 475—486. doi:10.1089/dna.1991.10.475.
- ^ Seeman, N. C. (2005). „DNA enables nanoscale control of the structure of matter”. Q. Rev. Biophys. 38 (4): 363—71. PMID 16515737. doi:10.1017/S0033583505004087.
- ^ Collins, M. L.; Irvine, B.; Tyner, D.; Fine, E.; Zayati, C.; Chang, C.; Horn, T.; Ahle, D.; Detmer, J.; Shen, L. P.; Kolberg, J.; Bushnell, S.; Urdea, M. S. & Ho, D. D. (1997). „A branched DNA signal amplification assay for quantification of nucleic acid targets below 100 molecules/ml”. Nucleic Acids Research. 25 (15): 2979—2984. PMC 146852
. PMID 9224596. doi:10.1093/nar/25.15.2979.
- ^ Saiki, R.; Scharf, S.; Faloona, F.; Mullis, K.; Horn, G.; Erlich, H. & Arnheim, N. (1985). „Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia”. Science. 230 (4732): 1350—1354. PMID 2999980. doi:10.1126/science.2999980.
- ^ Saiki, R.; Gelfand, D.; Stoffel, S.; Scharf, S.; Higuchi, R.; Horn, G.; Mullis, K. & Erlich, H. (1988). „Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase”. Science. 239 (4839): 487—491. PMID 2448875. doi:10.1126/science.2448875.
- ^ Kevil, C. G., Walsh, L., Laroux, F. S., Kalogeris, T., Grisham, M. B., Alexander, J. S. (1997) An Improved, Rapid Northern Protocol. Biochem. and Biophys. Research Comm. 238:277-279.
- ^ Sandelin, A.; et al. (2007). [ttp://www.nature.com/nrg/journal/v8/n6/abs/nrg2026.html „Mammalian RNA polymerase II core promoters: insights from genome-wide studies”]. Nature Rev. Genet. 8: 424—436.
- ^ Painter PC, Mosher LE & Rhoads C (1982). „Low-frequency modes in the Raman spectra of proteins”. Biopolymers. 21 (7): 1469—72. PMID 7115900. doi:10.1002/bip.360210715.
- ^ Urabe H, Tominaga Y & Kubota K (1983). „Experimental evidence of collective vibrations in DNA double helix (Raman spectroscopy)”. Journal of Chemical Physics. 78 (10): 5937—5939. Bibcode:1983JChPh..78.5937U. doi:10.1063/1.444600.
- ^ Chou, K. C. (1984). „Low-frequency vibrations of DNA molecules”. Biochem. J. 221 (1): 27—31. PMC 1143999
. PMID 6466317.
- ^ Chou KC, Maggiora GM & Mao B (1989). „Quasi-continuum models of twist-like and accordion-like low-frequency motions in DNA”. Biophys. J. 56 (2): 295—305. Bibcode:1989BpJ....56..295C. PMC 1280479
. PMID 2775828. doi:10.1016/S0006-3495(89)82676-1.
- ^ Jiang-Cheng Shen; Rideout, William M.III & Jones, Peter A. (1994). „The rate of hydrolytic deamination of 5-methylcytosine in double-stranded DNA”. Nucl. Acids Res. 22 (6): 972—976. doi:10.1093/nar/22.6.972.
- ^ Wyatt, G. R. (1951). „Recognition and estimation of 5-methylcytosine in nucleic acids”. Biochem J. 48 (5): 581—584. PMC 1275378
.
- ^ Wang RY, Kuo KC, Gehrke CW, Huang LH & Ehrlich M (1982). „Heat- and alkali-induced deamination of 5-methylcytosine and cytosine residues in DNA”. Biochimica et Biophysica Acta. 697 (3): 371—7. doi:10.1016/0167-4781(82)90101-4.
- ^ Jaenisch, Rudolf & Bird, Adrian (2003). „Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals”. Nature Genetics. 33: 245—254. doi:10.1038/ng1089.
- ^ Andersen, Angela A & Panning, Barbara (2003). „Epigeneticgeneregulation by noncoding RNAs”. Current Opinion in Cell Biology. 15 (3): 281—289. doi:10.1016/S0955-0674(03)00041-3.
- ^ Dolinoya, Dana C.; Weidmana, Jennifer R. & Jirtle, Randy L. (2007). „Epigeneticgeneregulation: Linking early developmental environment to adult disease”. Reproductive Toxicology. 23 (3): 297—307. doi:10.1016/j.reprotox.2006.08.012.
- ^ Reik, Wolf (2007). „Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development”. Nature. 447: 425—432. doi:10.1038/nature05918.
- ^ Duncan, Bruce K. & Miller, Jeffrey H. (1980). „Mutagenic deamination of cytosine residues in DNA”. Nature. 287: 560—561. doi:10.1038/287560a0.
- ^ WM Rideout, 3rd; Coetzee, GA; Olumi, AF & Jones, PA (1990). „5-Methylcytosine as an endogenous mutagen in the human LDL receptor and p53 genes”. Science. 249 (4974): 1288—1290. doi:10.1126/science.1697983.
- ^ Colot V & Rossignol JL (1999). „Eukaryotic DNA methylation as an evolutionary device”. Bioessays. 21 (5): 402—411. PMID 10376011. doi:10.1002/(SICI)1521-1878(199905)21:5<402::AID-BIES7>3.0.CO;2-B.
- ^ Klose R & Bird A (2006). „Genomic DNA methylation: the mark and its mediators”. Trends Biochem Sci. 31 (2): 89—97. PMID 16403636. doi:10.1016/j.tibs.2005.12.008.
- ^ Simpson, Victoria J.; Johnson, Thomas E. & Hammen, Richard F. (1986). „Caenorhabditis elegans DNA does not contain 5-methylcytosine at any time during development or aging”. Nucl. Acids Res. 14 (16): 6711—6719. doi:10.1093/nar/14.16.6711.
- ^ Lakowski, Bernard & Hekim, Siegfried (1998). „The genetics of caloric restriction in Caenorhabditis elegans”. PNAS. 95 (22): 13091—13096. doi:10.1073/pnas.95.22.13091. Arhivirano iz originala 07. 02. 2019. g. Pristupljeno 19. 04. 2012.
- ^ Bird, A. (2002). „DNA methylation patterns and epigenetic memory”. Genes Dev. 16 (1): 6—21. PMID 11782440. doi:10.1101/gad.947102.
- ^ Iqbal, K.; Jin, S. -G.; Pfeifer, G. P. & Szabo, P. E. (2011). „Reprogramming of the paternal genome upon fertilization involves genome-wide oxidation of 5-methylcytosine”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (9): 3642—3647. PMC 3048122
. PMID 21321204. doi:10.1073/pnas.1014033108.
- ^ Dodge JE, Ramsahoye BH, Wo ZG, Okano M & Li E (2002). „De novo methylation of MMLV provirus in embryonic stem cells: CpG versus non-CpG methylation”. Gene. 289 (1–2): 41—48. doi:10.1016/S0378-1119(02)00469-9.
- ^ Haines TR, Rodenhiser DI & Ainsworth PJ (2001). „Allele-Specific Non-CpG Methylation of the Nf1 Gene during Early Mouse Development”. Developmental Biology. 240 (2): 585—598. PMID 11784085. doi:10.1006/dbio.2001.0504.
- ^ Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, et al. (2009). „Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences”. Nature. 462 (7271): 315—22. PMC 2857523
. PMID 19829295. doi:10.1038/nature08514.
- ^ Jaenisch, R. & Bird, A. (2003). „Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals”. Nature Genetics. 33 Suppl (3s): 245—254. PMID 12610534. doi:10.1038/ng1089.
- ^ Walsh C & Xu G (2006). „Cytosine methylation and DNA repair”. Curr Top Microbiol Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 301: 283—315. ISBN 978-3-540-29114-5. PMID 16570853. doi:10.1007/3-540-31390-7_11.
- ^ Jones, Peter A & Laird, Peter W. (1999). „Cancer-epigenetics comes of age”. Nature Genetics. 21: 163—167. doi:10.1038/5947.
- ^ Esteller, Manel; Corn, Paul G.; Baylin, Stephen B. & Herman, James G. (2001). „A Gene Hypermethylation Profile of Human Cancer”. Cancer Res. 61: 3225.
- ^ Baylin, Stephen B & Herman, James G. (2000). „DNA hypermethylation in tumorigenesis: epigenetics joins genetics”. 16 (4): 168—174. doi:10.1016/S0168-9525(99)01971-X.
- ^ Craig 2011
- ^ Smith, S. S. (1998). „Stalling of DNA methyltransferase in chromosome stability and chromosome remodelling”. Int J Mol Med. 1 (1): 147—56.
- ^ Smith, Ian M.; Mydlarz, Wojciech K.; Mithani, Suhail K. & Califano, Joseph A. (2007). „DNA global hypomethylation in squamous cell head and neck cancer associated with smoking, alcohol consumption and stage”. International Journal of Cancer. 121 (8): 1724—1728. doi:10.1002/ijc.22889.
- ^ Heithoff, Douglas M.; Sinsheimer, Robert L.; Low, David A. & Mahan, Michael J. „An Essential Role for DNA Adenine Methylation in Bacterial Virulence”. 1999. 284 (5416): 967—970. doi:10.1126/science.284.5416.967.
- ^ Pukkila, Patricia J.; Peterson, Janet; Herman, Gail; Modrich, Paul & Meselson, Matthew (1983). „Effects of high levels of DNA adenine methylation on methyl-directed mismatch repair in Escherichia coli”. Genetics. 104 (4): 571—582.
- ^ Kriaucionis S & Heintz N (2009). „The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain”. Science. 324 (5929): 929—30. Bibcode:2009Sci...324..929K. PMC 3263819
. PMID 19372393. doi:10.1126/science.1169786.
- ^ Ratel D, Ravanat J, Berger F & Wion D (2006). „N6-methyladenine: the other methylated base of DNA”. Bioessays. 28 (3): 309—15. PMC 2754416
. PMID 16479578. doi:10.1002/bies.20342.
- ^ Gommers-Ampt J, Van Leeuwen F, de Beer A, Vliegenthart J, Dizdaroglu M, Kowalak J, Crain P & Borst P (1993). „beta-D-glucosyl-hydroxymethyluracil: a novel modified base present in the DNA of the parasitic protozoan T. brucei”. Cell. 75 (6): 1129—36. PMID 8261512. doi:10.1016/0092-8674(93)90322-H.
- ^ Pradhan, Padmanava; Tirumala, Sampath; Liu, Xiaohong; Sayer, Jane M.; Jerina, Donald M. & Herman J. C. Yeh (2001). „Solution structure of a trans-opened (10S)-dA adduct of (+)-(7S,8R,9S,10R)-7,8-dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene in a fully complementary DNA duplex: evidence for a major syn conformation”. Biochemistry. 40 (20): 5870—5881. doi:10.1021/bi002896q.
- ^ Schurter, Eric J.; Herman J. C. Yeh; Sayer, Jane M.; Lakshman, Mahesh K.; Yagi, Haruhiko; Jerina, Donald M. & Gorenstein, David G. (1995). „NMR Solution Structure of a Nonanucleotide Duplex with a dG Mismatch Opposite a 10R Adduct Derived from Trans Addition of a Deoxyadenosine N6-Amino Group to (-)-(7S,8R,9R,10S)-7,8-Dihydroxy-9,10-epoxy-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[a]pyrene”. Biochemistry. 34 (4): 1364—1375. doi:10.1021/bi00004a031.
- ^ Volk, D. E.; Rice, J. S.; Luxon, B. A.; H. J. C. Yeh; Liang, C.; Xie, G.; Sayer, J. M.; Jerina, D. M. & Gorenstein, D. G. (2000). „NMR Evidence for Syn-Anti Interconversion of a Trans Opened (10R)-dA Adduct of Benzo[a]pyrene (7S,8R)-Diol (9R,10S)-Epoxide in a DNA Duplex”. Biochemistry. 39 (46,): 14040—14053. doi:10.1021/bi001669l.
- ^ Epe, B. (1996). „DNA damage profiles induced by oxidizing agents”. Reviews of Physiology Biochemistry and Pharmacology. 127: 223—249. doi:10.1007/BFb0048268.
- ^ Kennedy, Laura J.; Kenneth Moore Jr.; Caulfield, Jennifer L.; Tannenbaum, Steven R. & Dedon, Peter C. (1997). „Quantitation of 8-Oxoguanine and Strand Breaks Produced by Four Oxidizing Agents”. Chem. Res. Toxicol. 10 (4): 386—392. doi:10.1021/tx960102w.
- ^ Marnett, Lawrence J. (1999). „Lipid peroxidation—DNAdamage by malondialdehyde”. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 424 (1–2): 83—95.
- ^ Wei-Xing Zong1; Ditsworth, Dara; Bauer, Daniel E.; Zhao-Qi Wang & Thompson, Craig B. (2004). „Alkylating DNA damage stimulates a regulated form of necrotic cell death”. Genes & Dev. 18: 1272—1282. doi:10.1101/gad.1199904.
- ^ Raymond, R.; Gary H.S. Straussb; Peters, William P. (1992). „High-dose combination alkylatingagents with autologous bone-marrow support in patients with breast cancer: preliminary assessment of DNA damage in individual peripheral blood lymphocytes using the single cell gel electrophoresis assay”. Mutation Research/Environmental Mutagenesis and Related Subjects. 271 (2): 101—113.
- ^ Tornaletti, Silvia; Pfeifer, Gerd P. (1995). „UV Light as a Footprinting Agent: Modulation of UV-induced DNA Damage by Transcription Factors Bound at the Promoters of Three Human Genes”. Journal of Molecular Biology. 249 (4): 714—728.
- ^ C Kielbassa, L Roza & Epe, B (1997). „Wavelength dependence of oxidative DNA damage induced by UV and visible light”. Carcinogenesis. 18 (4): 811—816. doi:10.1093/carcin/18.4.811.
- ^ Rothkamm, Kai & Löbrich, Markus (2003). „Evidence for a lack of DNA double-strand break repair in human cells exposed to very low x-ray doses”. PNAS. 100 (9): 5057—5062. doi:10.1073/pnas.0830918100. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 20. 04. 2012.
- ^ Kinsella, Timothy J.; Dobson, Patricia P.; Mitchell, James B.; Fornace, Albert J.Jr. (1987). „Enhancement of Xray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine analogs”. International Journal of Radiation. 13 (5): 733—739.
- ^ Douki T, Reynaud-Angelin A, Cadet J, Sage E (2003). „Bipyrimidine photoproducts rather than oxidative lesions are the main type of DNA damage involved in the genotoxic effect of solar UVA radiation”. Biochemistry. 42 (30): 9221—6. PMID 12885257. doi:10.1021/bi034593c.
- ^ Marnett, Lawrence J. (2000). „Oxyradicals and DNA damage”. Carcinogenesis. 21 (3): 361—370. doi:10.1093/carcin/21.3.361.
- ^ Wallace, Susan S. (1998). „Enzymatic Processing of Radiation-Induced Free Radical Damage in DNA”. Radiation Research. 150 (5s): S60—S79.
- ^ Bradleya, Matthews O; Erickson, Leonard C. (1981). „Comparison of the effects of hydrogen peroxide and X-ray irradiation on toxicity, mutation, and DNA damage/repair in mammalian cells (V-79)”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Nucleic Acids and Protein Synthesis. 654 (1): 135—141.
- ^ Imlay, JA; Chin, SM & Linn, S (1988). „Toxic DNA damage by hydrogen peroxide through the Fenton reaction in vivo and in vitro”. Science. 240 (4852): 640—642. doi:10.1126/science.2834821.
- ^ Cadet J, Delatour T, Douki T, Gasparutto D, Pouget J, Ravanat J, Sauvaigo S (1999). „Hydroxyl radicals and DNA base damage”. Mutat Res. 424 (1–2): 9—21. PMID 10064846. doi:10.1016/S0027-5107(99)00004-4.
- ^ Beckman KB, Ames BN (1997). „Oxidative decay of DNA”. J. Biol. Chem. 272 (32): 19633—6. PMID 9289489. doi:10.1074/jbc.272.32.19633.
- ^ Valerie K, Povirk L (2003). „Regulation and mechanisms of mammalian double-strand break repair”. Oncogene. 22 (37): 5792—812. PMID 12947387. doi:10.1038/sj.onc.1206679.
- ^ Kikkawa, S.; Kanamaru, F.; Koizumi, M. (1983). „Layered Intercalation Compounds”. Inorganic Syntheses. 22 (86). doi:10.1002/9780470132531.ch17.
- ^ Cohen, Seth M.; Stephen, J. (2001). „Cisplatin: From DNA damage to cancer chemotherapy”. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 67: 93—130. doi:10.1016/S0079-6603(01)67026-0.
- ^ Prütz, W. A. (1984). „Inhibition of DNA-ethidium bromide intercalation due to free radical attack upon DNA. II. Copper(II)-catalysed DNA damage by O.2-”. Radiation and Environmental Biophysics. 23 (1): 7—18. doi:10.1007/BF01326732.
- ^ Singh, N. P.; Stephens, R. E.; Schneider, E. L. (1994). „Modifications of Alkaline Microgel Electrophoresis for Sensitive Detection of DNA Damage”. 66 (1): 23—28. doi:10.1080/09553009414550911.
- ^ Herman RK, Dworkin NB (1971). „Effect of gene induction on the rate of mutagenesis by ICR-191 in Escherichia coli”. Journal of Bacteriology. 106 (2): 543—50. PMC 285129
. PMID 4929867. Pristupljeno 15. 5. 2010.
- ^ Rowe, Thomas C.; Chen, Grace L.; Yaw-Huei Hsiang & Liu, Leroy F. (1986). „DNA Damage by Antitumor Acridines Mediated by Mammalian DNA Topoisomerase II”. Cancer Res. 46: 2021.
- ^ a b Weiss, R. B. (1992). „The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?”. Seminars in Oncology. 19 (6): 670—86. PMID 1462166.
- ^ a b Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA (1967). „Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia”. Cancer. 20 (3): 333—53. PMID 4290058. doi:10.1002/1097-0142(1967)20:3<333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO;2-K.
- ^ Palečeka, Emil; Fojtaa, Miroslav; Tomschika, Miroslav; Wang, Joseph (1998). „Electrochemical biosensors for DNA hybridization and DNA damage”. Biosensors and Bioelectronics. 13 (6): 621—628.
- ^ Laginha, K. M. (2005). „Determination of Doxorubicin Levels in Whole Tumor and Tumor Nuclei in Murine Breast Cancer Tumors”. Clinical Cancer Research. 11 (19).
- ^ Ferguson L, Denny W (1991). „The genetic toxicology of acridines”. Mutat Res. 258 (2): 123—60. PMID 1881402.
- ^ Stephens T, Bunde C, Fillmore B (2000). „Mechanism of action in thalidomide teratogenesis”. Biochem Pharmacol. 59 (12): 1489—99. PMID 10799645. doi:10.1016/S0006-2952(99)00388-3.
- ^ Parman, Toufan; Wiley, Michael J. & Wells, Peter G. (1999). „Free radical-mediated oxidative DNA damage in the mechanism of thalidomide teratogenicity”. Nature Medicine. 5: 582—585. doi:10.1038/8466.
- ^ Kazerouni N, Sinha R, Hsu CH, Greenberg A, Rothman N (2002). „Analysis of 200 food items for benzo[a]pyrene and estimation of its intake in an epidemiologic study”. Food and Chemical Toxicology. 40 (1): 133. doi:10.1016/S0278-6915(00)00158-7.
- ^ Lee BM, Shim GA (2007). „Dietary exposure estimation of benzo[a]pyrene and cancer risk assessment”. Journal of Toxicology and Environmental Health Part A. 70 (15—16): 1391—4. PMID 17654259.
- ^ Williams, Jonathan H; Phillips, Timothy D.; Jolly, Pauline E; Stiles, Jonathan K.; Jolly, Curtis M & Aggarwal, Deepak (2004). „Human aflatoxicosis in developing countries: a review of toxicology, exposure, potential health consequences, and interventions”. American Journal of Clinical Nutrition. 80 (5): 1106—1122.
- ^ Abbas Hamed K. (2005). Aflatoxin and Food Safety. CRC Press. ISBN 978-0-8247-2303-3.
- ^ Hudler 1985.
- ^ Jeffrey 1985, str. 237–72.
- ^ Braña M, Cacho M, Gradillas A, de Pascual-Teresa B, Ramos A (2001). „Intercalators as anticancer drugs”. Curr Pharm Des. 7 (17): 1745—80. PMID 11562309. doi:10.2174/1381612013397113.
- ^ Hastings, P J; Lupski, JR; Rosenberg, SM; Ira, G (2009). „Mechanisms of change in gene copy number”. Nature Reviews. Genetics. 10 (8): 551—564. PMC 2864001
. PMID 19597530. doi:10.1038/nrg2593.
- ^ Carroll SB, Grenier J, Weatherbee SD (2005). From DNA to Diversity: Molecular Genetics and the Evolution of Animal Design (Second izd.). Oxford: Blackwell Publishing. ISBN 978-1-4051-1950-4.
- ^ a b Harrison P, Gerstein M (2002). „Studying genomes through the aeons: protein families, pseudogenes and proteome evolution”. J Mol Biol. 318 (5): 1155—74. PMID 12083509. doi:10.1016/S0022-2836(02)00109-2.
- ^ Orengo CA, Thornton JM (2005). „Protein families and their evolution-a structural perspective”. Annu. Rev. Biochem. 74: 867—900. PMID 15954844. doi:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133029. Arhivirano iz originala 11. 07. 2021. g. Pristupljeno 20. 04. 2012.
- ^ Long M, Betrán E, Thornton K, Wang W (2003). „The origin of new genes: glimpses from the young and old”. Nat. Rev. Genet. 4 (11): 865—75. PMID 14634634. doi:10.1038/nrg1204.
- ^ Wang M, Caetano-Anollés G (2009). „The evolutionary mechanics of domain organization in proteomes and the rise of modularity in the protein world”. Structure. 17 (1): 66—78. PMID 19141283. doi:10.1016/j.str.2008.11.008.
- ^ Bowmaker, J. K. (1998). „Evolution of colour vision in vertebrates”. Eye (London, England). 12 (Pt 3b): 541—7. PMID 9775215. doi:10.1038/eye.1998.143.
- ^ Gregory TR, Hebert PD (1999). „The modulation of DNA content: proximate causes and ultimate consequences”. Genome Res. 9 (4): 317—24. PMID 10207154. doi:10.1101/gr.9.4.317.
- ^ Hurles, M. (2004). „Gene Duplication: The Genomic Trade in Spare Parts”. PLoS Biol. 2 (7): E206. PMC 449868
. PMID 15252449. doi:10.1371/journal.pbio.0020206.
- ^ Liu N, Okamura K, Tyler DM (2008). „The evolution and functional diversification of animal microRNA genes”. Cell Res. 18 (10): 985—96. PMC 2712117
. PMID 18711447. doi:10.1038/cr.2008.278.
- ^ Siepel, A. (2009). „Darwinian alchemy: Human genes from noncoding DNA”. Genome Res. 19 (10): 1693—5. PMC 2765273
. PMID 19797681. doi:10.1101/gr.098376.109.
- ^ Zhang J, Wang X, Podlaha O (2004). „Testing the Chromosomal Speciation Hypothesis for Humans and Chimpanzees”. Genome Res. 14 (5): 845—51. PMC 479111
. PMID 15123584. doi:10.1101/gr.1891104.
- ^ Ayala FJ, Coluzzi M (2005). „Chromosome speciation: Humans, Drosophila, and mosquitoes”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (Suppl 1): 6535—42. PMC 1131864
. PMID 15851677. doi:10.1073/pnas.0501847102.
- ^ Hurst GD, Werren JH (2001). „The role of selfish genetic elements in eukaryotic evolution”. Nat. Rev. Genet. 2 (8): 597—606. PMID 11483984. doi:10.1038/35084545.
- ^ Häsler J, Strub K (2006). „Alu elements as regulators of gene expression”. Nucleic Acids Res. 34 (19): 5491—7. PMC 1636486
. PMID 17020921. doi:10.1093/nar/gkl706.
- ^ Aminetzach YT, Macpherson JM, Petrov DA (2005). „Pesticide resistance via transposition-mediated adaptive gene truncation in Drosophila”. Science. 309 (5735): 764—7. PMID 16051794. doi:10.1126/science.1112699.
- ^ Bertram, J. (2000). „The molecular biology of cancer”. Mol. Aspects Med. 21 (6): 167—223. PMID 11173079. doi:10.1016/S0098-2997(00)00007-8.
- ^ Burrus V, Waldor M (2004). „Shaping bacterial genomes with integrative and conjugative elements”. Res. Microbiol. 155 (5): 376—86. PMID 15207870. doi:10.1016/j.resmic.2004.01.012.
- ^ Eyre-Walker A, Keightley PD (2007). „The distribution of fitness effects of new mutations” (PDF). Nature Reviews Genetics. 8 (8): 610—8. PMID 17637733. doi:10.1038/nrg2146. Arhivirano iz originala (PDF) 04. 03. 2016. g. Pristupljeno 22. 04. 2012.
- ^ Sober 2001, str. 309–321.
- ^ Orr, H. A. (2009). „Fitness and its role in evolutionary genetics”. Nat. Rev. Genet. 10 (8): 531—9. PMC 2753274
. PMID 19546856. doi:10.1038/nrg2603.
- ^ Whitlock, Michael C. (2000). „Fixation of new alleles and the extinction of small populations: drift load, beneficial alleles, and sexual selection”. 54 (6): 1855—1861. doi:10.1111/j.0014-3820.2000.tb01232.x.
- ^ Lenormand, Thomas (2002). „Gene flow and the limits to natural selection”. 17 (4): 183—189.
- ^ Thorpe, James H; Gale, Benjamin C.; Susana C.M Teixeira; Cardin, Christine J (2003). „Conformational and Hydration Effects of Site-selective Sodium, Calcium and Strontium Ion Binding to the DNA HollidayJunction Structure d(TCGGTACCGA)4”. Journal of Molecular Biology. 327 (1): 97—109. doi:10.1016/S0022-2836(03)00088-3.
- ^ Conway AB, Lynch TW, Zhang Y, Fortin GS, Fung CW, Symington LS, Rice PA (2004). „Crystal structure of a Rad51 filament”. Nat Struct Mol Biol. 11 (8): 791—6. PMID 15235592.
- ^ Cremer T, Cremer C (2001). „Chromosome territories, nuclear architecture and gene regulation in mammalian cells”. Nat Rev Genet. 2 (4): 292—301. PMID 11283701. doi:10.1038/35066075.
- ^ Pál C, Papp B, Lercher M (2006). „An integrated view of protein evolution”. Nat Rev Genet. 7 (5): 337—48. PMID 16619049. doi:10.1038/nrg1838.
- ^ O'Driscoll M, Jeggo P (2006). „The role of double-strand break repair – insights from human genetics”. Nat Rev Genet. 7 (1): 45—54. PMID 16369571. doi:10.1038/nrg1746.
- ^ Vispé S, Defais M (1997). „Mammalian Rad51 protein: a RecA homologue with pleiotropic functions”. Biochimie. 79 (9–10): 587—92. PMID 9466696. doi:10.1016/S0300-9084(97)82007-X.
- ^ Neale MJ, Keeney S (2006). „Clarifying the mechanics of DNA strand exchange in meiotic recombination”. Nature. 442 (7099): 153—8. Bibcode:2006Natur.442..153N. PMID 16838012. doi:10.1038/nature04885.
- ^ Middleton, Claire L.; Parker, Joanne L.; Richard, Derek J.; White, Malcolm F. & Bond, Charles S. (2004). „Substrate recognition and catalysis by the Holliday junction resolving enzyme Hje”. Nucl. Acids Res. 32 (18): 5442—5451. doi:10.1093/nar/gkh869.
- ^ Hays, Franklin A.; Vargason, Jeffrey M. & Ho, P. Shing (2003). „Effect of Sequence on the Conformation of DNA Holliday Junctions”. Biochemistry. 42 (32): 9586—9597. doi:10.1021/bi0346603.
- ^ Dickman M, Ingleston S, Sedelnikova S, Rafferty J, Lloyd R, Grasby J, Hornby D (2002). „The RuvABC resolvasome”. Eur J Biochem. 269 (22): 5492—501. PMID 12423347. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03250.x.
- ^ Sick, Knud; Nielsen, Jorn Tones (1964). „Genetics of amylase isozymes in the mouse”. 51 (2—3): 291—296. doi:10.1111/j.1601-5223.1964.tb01937.x.
- ^ Robertson, D. S. (1984). „Different frequency in the recovery of crossover products from male and female gametes of plants hypoploid for BA translocations in maize”. Genetics. 107 (1): 117—130.
- ^ Terwilliger1, Joseph D.; Speer, Marcy; Ott, Jurg (1993). „Chromosome-based method for rapid computer simulation in human genetic linkage analysis”. Genetic Epidemiology. 10 (4): 217—224. doi:10.1002/gepi.1370100402.
- ^ Giovannoni, James J.; Wing, Rod A.; Ganal, Martin W. & Tanksley, Steven D. (1991). „Isolation of molecular markers from specific chromosomal intervals using DNA pools from existing mapping populations”. Nucl. Acids Res. 19 (23): 6553—6568. doi:10.1093/nar/19.23.6553.
- ^ Xin-zhuan Su; Ferdig, Michael T.; Huang, Yaming; Huynh, Chuong Q.; Liu, Anna; You, Jingtao; Wootton3, John C. & Wellems, Thomas E. (1999). „A Genetic Map and Recombination Parameters of the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum”. Science. 286 (5443): 1351—1353. doi:10.1126/science.286.5443.1351.
- ^ Dietrich, W.; Katz, H.; Lincoln, S. E.; Shin, H. S.; Friedman, J.; Dracopoli, N. L. & Lander, E. S. (1992). „A Genetic Map of the Mouse Suitable for Typing Intraspecific Crosses”. Genetics. 131 (2): 423—447.
- ^ Abecasis, Gonçalo R.; Cherny, Stacey S.; Cookson, William O. & Cardon, Lon R. (2001). „Merlin—rapid analysis of dense genetic maps using sparse gene flow trees”. Nature Genetics. 30: 97—101. doi:10.1038/ng786.
- ^ Murray, JC; Buetow, KH; Weber, JL; Ludwigsen, S; T Scherpbier-Heddema; Manion, F; Quillen, J; Sheffield, VC; Sunden, S; GM Duyk; et al. (1994). „A comprehensive human linkage map with centimorgan density. Cooperative Human Linkage Center (CHLC)”. Science. 265 (5181): 2049—2054. doi:10.1126/science.8091227.
- ^ Cavell, A. C.; Lydiate, D. J.; I.A.P. Parkin; Dean, C. & Trick, M. (1998). „Collinearity between a 30-centimorgan segment of Arabidopsis thaliana chromosome 4 and duplicated regions within the Brassica napus genome” (PDF). Genome. 41: 62—69.
- ^ Rinchik, E M; Carpenter, D A. & Selby, P B (1990). „A strategy for fine-structure functional analysis of a 6- to 11-centimorgan region of mouse chromosome 7 by high-efficiency mutagenesis”. PNAS. 87 (3): 896—900. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 22. 04. 2012.
- ^ Venter, J.; Adams, MD; Myers, EW; Li, PW; Mural, RJ; Sutton, GG; Smith, HO; Yandell, M; et al. (2001). „The sequence of the human genome”. Science. 291 (5507): 1304—51. Bibcode:2001Sci...291.1304V. PMID 11181995. doi:10.1126/science.1058040.
- ^ Thanbichler M, Wang S, Shapiro L (2005). „The bacterial nucleoid: a highly organized and dynamic structure”. J Cell Biochem. 96 (3): 506—21. PMID 15988757. doi:10.1002/jcb.20519.
- ^ Richard, Tavaré & Waterman 2005.
- ^ Link, A J; Phillips, D & Church, G M (1997). „Methods for generating precise deletions and insertions in the genome of wild-type Escherichia coli: application to open reading frame characterization”. J. Bacteriol. 179 (20): 6228—6237. Arhivirano iz originala 13. 06. 2016. g. Pristupljeno 22. 04. 2012.
- ^ Austin S, Dixon R (1992). „The prokaryotic enhancer binding protein NTRC has an ATPase activity which is phosphorylation and DNA dependent”. EMBO J. 11 (6): 2219—28. PMC 556689
. PMID 1534752.
- ^ Wolfsberg T, McEntyre J, Schuler G (2001). „Guide to the draft human genome”. Nature. 409 (6822): 824—6. PMID 11236998. doi:10.1038/35057000.
- ^ Gregory, T. (2005). „The C-value enigma in plants and animals: a review of parallels and an appeal for partnership”. Ann Bot (Lond). 95 (1): 133—46. PMID 15596463. doi:10.1093/aob/mci009.
- ^ The ENCODE Project Consortium (2007). „Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project”. Nature. 447 (7146): 799—816. Bibcode:2007Natur.447..799B. PMC 2212820
. PMID 17571346. doi:10.1038/nature05874.
- ^ Shimoni, Yishai; Friedlander, Gilgi; Hetzroni, Guy; Niv, Gali; Altuvia, Shoshy; Biham, Ofer & Margalit, Hanah (2007). „Regulation of gene expression by small non-coding RNAs: a quantitative view”. Molecular Systems Biology. doi:10.1038/msb4100181.
- ^ Pollard 2007, str. 200–203.
- ^ „Sister chromatid cohesion”. Genetics Home Reference. United States National Library of Medicine. 15. 5. 2011.
- ^ Pidoux A, Allshire R (2005). „The role of heterochromatin in centromere function”. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 360 (1455): 569—79. PMC 1569473
. PMID 15905142. doi:10.1098/rstb.2004.1611.
- ^ Vanin, E. F. (1985). „Processed pseudogenes: characteristics and evolution”. Annu. Rev. Genet. 19: 253—72. PMID 3909943. doi:10.1146/annurev.ge.19.120185.001345.
- ^ Harrison P, Hegyi H, Balasubramanian S, Luscombe N, Bertone P, Echols N, Johnson T, Gerstein M (2002). „Molecular Fossils in the Human Genome: Identification and Analysis of the Pseudogenes in Chromosomes 21 and 22”. Genome Res. 12 (2): 272—80. PMC 155275
. PMID 11827946. doi:10.1101/gr.207102.
- ^ Zhang, J. (2003). „Evolution by gene duplication: an update”. Trends in Ecology & Evolution. 18 (6): 292—8. doi:10.1016/S0169-5347(03)00033-8.
- ^ Taylor JS, Raes J (2004). „Duplication and divergence: the evolution of new genes and old ideas”. Annu. Rev. Genet. 38: 615—43. PMID 15568988. doi:10.1146/annurev.genet.38.072902.092831.
- ^ Harrison P, Gerstein M (2002). „Studying genomes through the aeons: protein families, pseudogenes and proteome evolution”. J Mol Biol. 318 (5): 1155—74. PMID 12083509. doi:10.1016/S0022-2836(02)00109-2.
- ^ A., Schneider R. (2005). „Developmental mechanisms facilitating the evolution of bills and quills”. Journal of Anatomy. 207 (5): 563—573. PMC 1571558
. PMID 16313392. doi:10.1111/j.1469-7580.2005.00471.x.
- ^ Good, JM; Hayden, CA; Wheeler, TJ (2006). „Adaptive protein evolution and regulatory divergence in Drosophila”. Mol Biol Evol. 23 (6): 1101—3. PMID 16537654.
- ^ Yoshikuni, Y.; Ferrin, T. E.; Keasling, J. D. (2006). „Designed divergent evolution of enzyme function”. Nature. 440 (7087): 1078—1082. Bibcode:2006Natur.440.1078Y. PMID 16495946. doi:10.1038/nature04607.
- ^ Yin, Y. Whitney & Steitz, Thomas A. (2002). „Structural Basis for the Transition from Initiation to Elongation Transcription in T7 RNA Polymerase”. Science. 298 (5597): 1387—1395. doi:10.1126/science.1077464.
- ^ Churchill F.B. (1974). „William Johannsen and the genotype concept”. Journal of the History of Biology. 7: 5—30. doi:10.1007/BF00179291.
- ^ Johannsen, W. (1911). „The genotype conception of heredity”. American Naturalist. 45: 129—159.
- ^ Turanov AA, Lobanov AV, Fomenko DE, Morrison HG, Sogin ML, Klobutcher LA, Hatfield DL, Gladyshev VN (2009). „Genetic code supports targeted insertion of two amino acids by one codon”. Science. 323 (5911): 259—61. PMID 19131629. doi:10.1126/science.1164748.
- ^ Crick 1988, str. 89–101
- ^ Maloy, S. (29. 11. 2003). „How nonsense mutations got their names”. Microbial Genetics Course. San Diego State University. Arhivirano iz originala 23. 09. 2020. g. Pristupljeno 10. 3. 2010.
- ^ a b Kornberg, Arthur (1984). „DNA replication”. Trends in Biochemical Sciences. 9 (4): 122—124. doi:10.1016/0968-0004(84)90114-2.
- ^ a b Bell, SP; Stillman, B (1992). „ATP-dependent recognition of eukaryotic origins of DNA replication by a multiprotein complex” (PDF). Nature. 357: 128—134. Arhivirano iz originala (PDF) 10. 11. 2013. g. Pristupljeno 26. 4. 2012.
- ^ a b Hill, T M & Marians, K J. (1990). „Escherichia coli Tus protein acts to arrest the progression of DNA replication forks in vitro”. PNAS. 87 (7): 2481—2485. Arhivirano iz originala 28. 11. 2018. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ a b Hill, T M; Tecklenburg, M L.; Pelletier, A J & Kuempe, P L. (1989). „Tus, the trans-acting gene required for termination of DNA replication in Escherichia coli, encodes a DNA-binding protein”. PNAS. 86 (5): 1593—1597. Arhivirano iz originala 28. 11. 2018. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ Albà, M. (2001). „Replicative DNA polymerases” (PDF). Genome Biol. 2 (1): REVIEWS3002. PMC 150442
. PMID 11178285. doi:10.1186/gb-2001-2-1-reviews3002.
- ^ Pelletier, Huguette; Sawaya, Michael R.; Wolfle, William; Wilson, Samuel H. & Kraut, Joseph (1996). „A Structural Basis for Metal Ion Mutagenicity and Nucleotide Selectivity in Human DNA Polymerase β”. Biochemistry. 35 (39): 12762—12777. doi:10.1021/bi9529566.
- ^ Moyer, Stephen E.; Lewis, Peter W. & Botchan, Michael R. (2006). „Isolation of the Cdc45/Mcm2–7/GINS (CMG) complex, a candidate for the eukaryotic DNA replication fork helicase”. PNAS. 103 (27): 10236—10241. doi:10.1073/pnas.0602400103. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ a b Bambara, Robert A.; Murante, Richard S.; Henricksen, Leigh A. (1997). „Enzymes and Reactions at the Eukaryotic DNA Replication Fork”. The Journal of Biological Chemistry. 272: 4647—4650. doi:10.1074/jbc.272.8.4647.
- ^ Hyrien, Olivier; Marheineke, Kathrin; Goldar, Arach (2003). „Paradoxes of eukaryotic DNA replication: MCM proteins and the random completion problem”. 25 (2): 116—125. doi:10.1002/bies.10208.
- ^ Hindges R, Hübscher U (1997). „DNA polymerase delta, an essential enzyme for DNA transactions”. Biol Chem. 378 (5): 345—62.
- ^ Yang, C L; Chang, L S.; Zhang, P; Hao, H; Zhu, L; Toomey, N L & Lee, M Y. (1992). „Molecular cloning of the cDNA for the catalytic subunit of human DNA polymerase delta”. Nucleic Acids Res. 20 (4): 735—745. PMC 312012
.
- ^ „The DNA replication fork in eukaryotic cells”. Annual Review of Biochemistry. 67: 721—751. 1998. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.721. Arhivirano iz originala 20. 05. 2016. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ Bell1, Stephen P. & Dutta, Anindya (2002). „DNA replication in eukaryotic cells”. Annual Review of Biochemistry. 71: 333—374. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135425. Arhivirano iz originala 07. 02. 2019. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ Wood, R D (1996). „DNA Repair in Eukaryotes”. Annual Review of Biochemistry. 65: 135—167. doi:10.1146/annurev.bi.65.070196.001031. Arhivirano iz originala 16. 03. 2022. g. Pristupljeno 26. 04. 2012.
- ^ Weiss, Bernard & Richardson, Charles C. (1967). „Enzymatic breakage and joining of deoxyribonucleic acid, I. Repair of single-strand breaks in DNA by an enzyme system from Escherichia coli infected with T4 bacteriophage” (pdf). PNAS. 57: 1021—1028. PMID 5340583.
- ^ Burgers, Peter M. J. (1998). „Eukaryotic DNA polymerases in DNA replication and DNA repair”. Chromosoma. 107 (4): 218—227. doi:10.1007/s004120050300.
- ^ MacNeill, Stuart A (2001). „DNA replication: Partners in the Okazaki two-step”. Current Biology. 11 (20): R842—R844. doi:10.1016/S0960-9822(01)00500-0.
- ^ Sakabe K, Okazaki R (1966). „A unique property of the replicating region of chromosomal DNA”. Biochimica et Biophysica Acta. 129 (3): 651—54. PMID 5337977.
- ^ Beard, William A; Wilson, Samuel H. (2000). „Structural design of a eukaryotic DNA repair polymerase: DNA polymerase β”. Mutation Research/DNA Repair. 460 (3–4): 231—244. doi:10.1016/S0921-8777(00)00029-X.
- ^ Sawaya, MR; Pelletier, H; Kumar, A; Wilson, SH; Kraut, J (1994). „Crystal structure of rat DNA polymerase beta: evidence for a common polymerase mechanism”. Science. 264 (5167): 1930—1935. doi:10.1126/science.7516581.
- ^ Fujikawa, Norie; Kurumizaka, Hitoshi; Nureki, Osamu; Terada, Takaho; Shirouzu, Mikako; Katayama, Tsutomu; Yokoyama, Shigeyuki (2003). „Structural basis of replication origin recognition by the DnaA protein”. Nucl. Acids Res. 31 (8): 2077—2086. doi:10.1093/nar/gkg309.
- ^ Jacq, Annick; Kohiyama, Masamichi (1980). „A DNA-Binding Protein Specific for the Early Replicated Region of the Chromosome Obtained from Escherichia coli Membrane Fractions”. European Journal of Biochemistry. 105 (1): 25—31. doi:10.1111/j.1432-1033.1980.tb04470.x.
- ^ a b v Slonczewski & Richter 2010, str. 301–311
- ^ Uwe Langer†; Richter, Stefan; Roth, Angelika; Weigel, Christoph; Messer, Walter (1996). „A comprehensive set of DnaA-box mutations in the replication origin, oriC, of Escherichia coli”. Molecular Microbiology. 21 (2): 301—311. doi:10.1046/j.1365-2958.1996.6481362.x.
- ^ Bramhill, D; Kornberg, A (1988). „A model for initiation at origins of DNA replication” (PDF). Cell. 54: 915—918. Arhivirano iz originala (PDF) 10. 11. 2013. g. Pristupljeno 26. 4. 2012.
- ^ Mizraji, E. (1986). „Energy storage during DNA girase activity”. Journal of Theoretical Biology. 120 (1): 63—71. doi:10.1016/S0022-5193(86)80017-0.
- ^ Anselmi, C.; Bocchinfuso, G.; Santis, P. De; Fuà, M.; Scipioni, A. & Savino, M. (1998). „Statistical Thermodynamic Approach for Evaluating the Writhe Transformations in Circular DNAs”. J. Phys. Chem. B. 102 (29): 5704—5714. doi:10.1021/jp981552v.
- ^ LeBowitz, J H & McMacken, R (1986). „The Escherichia coli dnaB replication protein is a DNA helicase”. The Journal of Biological Chemistry. 261: 4738—4748.
- ^ San Martin MC, Stamford NP, Dammerova N, Dixon NE, Carazo JM (1995). „A structural model for the Escherichia coli DnaB helicase based on electron microscopy data”. Journal of Structural Biology. 114 (3): 167—76. doi:10.1006/jsbi.1995.1016.
- ^ Fay, Philip J.; Johansonn, Kyung Oh; McHenryn, Charles S. & Bambara, Robert A. (1981). „Size Classes of Products Synthesized Processively by DNA Polymerase III and DNA Polymerase III Holoenzyme of Escherichia coli”. The Journal of Biological Chemistry. 256: 976—983.
- ^ Keck, James L.; Roche, Daniel D.; Lynch, A. Simon; Berger, James M. (2000). „Structure of the RNA Polymerase Domain of E. coli Primase”. Science. 287 (5462): 2482—2486. doi:10.1126/science.287.5462.2482.
- ^ Olson, M. W.; Dallmann, H. G.; McHenry, C. S. (1995). „DnaX complex of Escherichia coli DNA polymerase III holoenzyme. The chi psi complex functions by increasing the affinity of tau and gamma for delta.delta' to a physiologically relevant range”. The Journal of Biological Chemistry. 270 (49): 29570—29577. PMID 7494000.
- ^ Kelman, Z.; O'Donnell, M. (1995). „Dna Polymerase III Holoenzyme: Structure and Function of a Chromosomal Replicating Machine”. Annual Review of Biochemistry. 64: 171. doi:10.1146/annurev.bi.64.070195.001131.
- ^ Adams DE, Shekhtman EM, Zechiedrich EL, Schmid MB, Cozzarelli NR (1992). „The role of topoisomerase IV in partitioning bacterial replicons and the structure of catenated intermediates in DNA replication”. Cell. 71 (2): 277—88. doi:10.1016/0092-8674(92)90356-H.
- ^ Peng, H & Marians, K J (1993). „Escherichia coli topoisomerase IV. Purification, characterization, subunit structure, and subunit interactions”. The Journal of Biological Chemistry. 268: 24481—24490.
- ^ Martin, Robert G.; J.Heinrich Matthaei; Jones, Oliver W.; Nirenberg, Marshall W. (1961). „Ribonucleotide composition of the genetic code”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 6 (6): 410—414. doi:10.1016/0006-291X(62)90365-0.
- ^ Nakamoto T (2009). „Evolution and the universality of the mechanism of initiation of protein synthesis”. Gene. 432 (1–2): 1—6. PMID 19056476. doi:10.1016/j.gene.2008.11.001.
- ^ Iupac-Iub Comm. On Biochem. Nomencl (1970). „Abbreviations and symbols for nucleic acids, polynucleotides, and their constituents”. Biochemistry. 9: 4022—4027. doi:10.1021/bi00822a023.
- ^ Crick FH, Orgel LE (1973). „Directed panspermia”. Icarus. 19 (3). Bibcode:1973Icar...19..341C. doi:10.1016/0019-1035(73)90110-3. „It is a little surprising that organisms with somewhat different codes do not coexist.” (p. 344) | url = http://www.talkorigins.org/faqs/comdesc/section1.html Further discussion)
- ^ a b v Elzanowski A, Ostell J (7. 4. 2008). „The Genetic Codes”. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Pristupljeno 10. 3. 2010.
- ^ Jukes TH, Osawa S (1990). „The genetic code in mitochondria and chloroplasts”. Experientia. 46 (11–12): 1117—26,341—6. PMID 2253709. doi:10.1007/BF01936921.
- ^ Santos M.A.; Tuite M.F. (1995). „The CUG codon is decoded in vivo as serine and not leucine in Candida albicans”. Nucleic Acids Research. 23 (9): 1481—6. PMC 306886
. PMID 7784200. doi:10.1093/nar/23.9.1481.
- ^ Butler G, Rasmussen MD, Lin MF, Santos MA, Sakthikumar S, Munro CA, Rheinbay E, Grabherr M, Forche A, Reedy JL, Agrafioti I, Arnaud MB, Bates S, Brown AJ, Brunke S, Costanzo MC, Fitzpatrick DA, de Groot PW, Harris D, Hoyer LL, Hube B, Klis FM, Kodira C, Lennard N, Logue ME, Martin R, Neiman AM, Nikolaou E, Quail MA, Quinn J, Santos MC, Schmitzberger FF, Sherlock G, Shah P, Silverstein KA, Skrzypek MS, Soll D, Staggs R, Stansfield I, Stumpf MP, Sudbery PE, Srikantha T, Zeng Q, Berman J, Berriman M, Heitman J, Gow NA, Lorenz MC, Birren BW, Kellis M, Cuomo CA (2009). „Evolution of pathogenicity and sexual reproduction in eight Candida genomes”. Nature. 459 (7247): 657—62. PMC 2834264
. PMID 19465905. doi:10.1038/nature08064.
- ^ Beamer, Lesa J.; Pabo, Carl O. (1992). „Refined1.8Åcrystalstructure of the λ repressor-operatorcomplex”. Journal of Molecular Biology. 227 (1): 177—196. doi:10.1016/0022-2836(92)90690-L.
- ^ Sandman K, Pereira S, Reeve J (1998). „Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome”. Cell Mol Life Sci. 54 (12): 1350—64. PMID 9893710. doi:10.1007/s000180050259.
- ^ Dame, RT (2005). „The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin”. Mol. Microbiol. 56 (4): 858—70. PMID 15853876. doi:10.1111/j.1365-2958.2005.04598.x.
- ^ Jenuwein T, Allis C (2001). „Translating the histone code”. Science. 293 (5532): 1074—80. PMID 11498575. doi:10.1126/science.1063127.
- ^ Ito, T. (2003). „Nucleosome assembly and remodelling”. Curr Top Microbiol Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology. 274: 1—22. ISBN 978-3-540-44208-0. PMID 12596902. doi:10.1007/978-3-642-55747-7_1.
- ^ Thomas, J. (2001). „HMG1 and 2: architectural DNA-binding proteins”. Biochem Soc Trans. 29 (Pt 4): 395—401. PMID 11497996. doi:10.1042/BST0290395.
- ^ Grosschedl R, Giese K, Pagel J (1994). „HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures”. Trends Genet. 10 (3): 94—100. PMID 8178371. doi:10.1016/0168-9525(94)90232-1.
- ^ Iftode C, Daniely Y, Borowiec J (1999). „Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB”. Crit Rev Biochem Mol Biol. 34 (3): 141—80. PMID 10473346. doi:10.1080/10409239991209255.
- ^ Myers L, Kornberg R (2000). „Mediator of transcriptional regulation”. Annu Rev Biochem. 69: 729—49. PMID 10966474. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.729. Arhivirano iz originala 24. 05. 2016. g. Pristupljeno 28. 04. 2012.
- ^ Spiegelman B, Heinrich R (2004). „Biological control through regulated transcriptional coactivators”. Cell. 119 (2): 157—67. PMID 15479634. doi:10.1016/j.cell.2004.09.037.
- ^ Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B (2003). „A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitt's lymphoma cells”. Proc Natl Acad Sci USA. 100 (14): 8164—9. Bibcode:2003PNAS..100.8164L. PMC 166200
. PMID 12808131. doi:10.1073/pnas.1332764100. Arhivirano iz originala 22. 10. 2012. g. Pristupljeno 28. 04. 2012.
- ^ Roberts, R. J.; Kenneth, Murray (1976). „Restriction endonucleases”. CRC Crit. Rev. Biochem. 4 (2): 123—64. PMID 795607. doi:10.3109/10409237609105456.
- ^ Kessler C, Manta V (1990). „Specificity of restriction endonucleases and DNA modification methyltransferases a review (Edition 3)”. Gene. 92 (1–2): 1—248. PMID 2172084. doi:10.1016/0378-1119(90)90486-B.
- ^ Pingoud A, Alves J, Geiger R (1993). „Chapter 8: Restriction Enzymes”. Ur.: Burrell M. Enzymes of Molecular Biology. Methods of Molecular Biology. 16. Totowa, NJ: Humana Press. str. 107—200. ISBN 978-0-89603-234-7.
- ^ Kostrewa 1995, str. 683–696.
- ^ Mukherjee, Devi; Fritz, David T.; Kilpatrick, Walter J.; Gao, Min & Wilusz, Jeffrey (2004). „Analysis of RNA Exonucleolytic Activities in Cellular Extracts”. Springer protocols. 257: 193—211. ISBN 978-1-59259-750-5. PMID 14770007. doi:10.1385/1-59259-750-5:193.
- ^ Frischmeyer, Pamela A.; et al. (2002). „An mRNA Surveillance Mechanism That Eliminates Transcripts Lacking Termination Codons”. Science. 295 (5563): 2258—61. PMID 11910109. doi:10.1126/science.1067338.
- ^ Bickle T, Krüger D (1993). „Biology of DNA restriction”. Microbiol Rev. 57 (2): 434—50. PMC 372918
. PMID 8336674.
- ^ Sayers, J. R. (1994). „Computer aided identification of a potential 5'-3' exonuclease gene encoded by Escherichia coli”. J Theor Biol. 170 (4): 415—421. PMID 7996866.
- ^ Liu Y, Kao HI, Bambara RA (2004). „Flap endonuclease 1: a central component of DNA metabolism”. Annu. Rev. Biochem. 73: 589—615. PMID 15189154.
- ^ Ceska TA, Sayers JR (1998). „Structure-specific DNA cleavage by 5' nucleases”. Trends Biochem Sci. 23 (9): 331—6.
- ^ Helling, Robert B.; Goodman, Howard M. & Boyer, Herbert W. (1974). „Analysis of Endonuclease R·EcoRI Fragments of DNA from Lambdoid Bacteriophages and Other Viruses by Agarose-Gel Electrophoresis”. J. Virol. 14 (5): 1235—1244. Arhivirano iz originala 11. 11. 2014. g. Pristupljeno 29. 04. 2012.
- ^ Dugaiczyk, A; Boyer, H W; Goodman, H M. (1975). „Ligation of EcoRI endonuclease-generated DNA fragments into linear and circular structures”. Journal of Molecular Biology. 96 (1): 171—184.
- ^ a b Doherty A, Suh S (2000). „Structural and mechanistic conservation in DNA ligases”. Nucleic Acids Res. 28 (21): 4051—8. PMC 113121
. PMID 11058099. doi:10.1093/nar/28.21.4051.
- ^ Pascal, John M.; Patrick J. O'Brien; Tomkinson, Alan E. & Ellenberger, Tom (2004). „Human DNA ligase I completely encircles and partially unwinds nicked DNA”. Nature. 432: 473—478. doi:10.1038/nature03082.
- ^ Wilkinson, Adam; Day, Jonathan; Bowater, Richard (2001). „Bacterial DNA ligases”. Molecular Microbiology. 40 (6): 1241—1248.
- ^ R., Lehnman I. (1974). „DNA Ligase: Structure, Mechanism, and Function”. Science. 186 (4166): 790—7. PMID 4377758. doi:10.1126/science.186.4166.790.
- ^ Lee, Jae Young; Chang, Changsoo; Song, Hyun Kyu; Moon, Jinho; Yang, Jin Kuk; Hyun-Kyu Kim; Suk-Tae Kwon & Suh, Se Won (2000). „Crystal structure of NAD+-dependent DNA ligase: modular architecture and functional implications”. The EMBO Journal. 19: 1119—1129. doi:10.1093/emboj/19.5.1119.
- ^ Singleton, Martin R; Håkansson, Kjell; Timson, David J; Wigley, Dale B. (1999). „Structure of the adenylation domain of an NAD+-dependent DNA ligase”. Structure. 7 (1): 35—42. doi:10.1016/S0969-2126(99)80007-0.
- ^ Zimmerman, S B & Pheiffer, B H. (1983). „Macromolecular crowding allows blunt-end ligation by DNA ligases from rat liver or Escherichia coli”. PNAS. 80 (19): 5852—5856. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 29. 04. 2012.
- ^ Barringera, Kevin J.; Orgelb, Leslie; Wahlb, Geoff; Gingeras, Thomas R. (1990). „Blunt-end and single-strand ligations by Escherichia coliligase: influence on an in vitro amplication scheme”. Gene. 89 (1): 117—122. doi:10.1016/0378-1119(90)90213-B.
- ^ Tomkinson, Alan E.; Levin, David S. (1997). „Mammalian DNA ligases”. BioEssays. 19 (10): 893—901. doi:10.1002/bies.950191009.
- ^ a b Redinbo, Matthew R.; Stewart, Lance; Kuhn, Peter; Champoux, James J. & Wim G. J. Ho (1998). „Crystal Structures of Human Topoisomerase I in Covalent and Noncovalent Complexes with DNA”. Science. 279 (5356): 1504—1513. doi:10.1126/science.279.5356.1504.
- ^ Schoeffler A, Berger J (2005). „Recent advances in understanding structure-function relationships in the type II topoisomerase mechanism”. Biochem Soc Trans. 33 (Pt 6): 1465—70. PMID 16246147. doi:10.1042/BST20051465.
- ^ Wang, J. C. (1991). „DNA topoisomerases: why so many?”. J. Biol. Chem. 266 (11): 6659—62. PMID 1849888. Arhivirano iz originala 18. 09. 2019. g. Pristupljeno 29. 04. 2012.
- ^ Chernavskii 2001
- ^ Tuteja N, Tuteja R (2004). „Unraveling DNA helicases. Motif, structure, mechanism and function”. Eur J Biochem. 271 (10): 1849—63. PMID 15128295. doi:10.1111/j.1432-1033.2004.04094.x.
- ^ a b Hall1, Mark C.; Matson, Steven W. (1999). „Helicase motifs: the engine that powers DNA unwinding”. Molecular Microbiology. 34 (5): 867—877. doi:10.1046/j.1365-2958.1999.01659.x.
- ^ Rafferty, John B.; Sedelnikova, Svetlana E.; Hargreaves, David; Artymiuk, Peter J.; Baker, Patrick J.; Sharples, Gary J.; Mahdi, Akeel A.; Lloyd, Robert G.; Rice, David W. (1996). „Crystal Structure of DNA Recombination Protein RuvA and a Model for Its Binding to the Holliday Junction”. Science. 274 (5286): 415—421. doi:10.1126/science.274.5286.415.
- ^ Lionnet T, Spiering MM, Benkovic SJ, Bensimon D, Croquette V (2007). „Real-time observation of bacteriophage T4 gp41 helicase reveals an unwinding mechanism”. PNAS. 104 (50): 19790—19795. PMC 2148377
. PMID 18077411. doi:10.1073/pnas.0709793104. Arhivirano iz originala 06. 12. 2014. g. Pristupljeno 29. 04. 2012.
- ^ Johnson DS, Bai L, Smith BY, Patel SS, Wang MD (2007). „Single-molecule studies reveal dynamics of DNA unwinding by the ring-shaped t7 helicase”. Cell. 129 (7): 1299—309. PMC 2699903
. PMID 17604719. doi:10.1016/j.cell.2007.04.038.
- ^ a b „Researchers solve mystery of how DNA strands separate”. 29. 5. 2012. Pristupljeno 29. 5. 2012.
- ^ Garcia JA, Kaariainen L, Gomez de cedron M, Ehsani N, Mikkola ML (1999). „RNA helicase activity of Semliki Forest virus replicase protein NSP2”. FEBS Lett. 448 (1): 19—22. PMID 10217401. doi:10.1016/S0014-5793(99)00321-X.
- ^ Dumont, S.; Cheng, W; Serebrov, V; Beran, RK; I, Tinoco Jr; Pylr, AM; Bustamante, Carlos (2006). „RNA Translocation and Unwinding Mechanism of HCV NS3 Helicase and its Coordination by ATP”. Nature. 439: 105—108.
- ^ Iyer, Lakshminarayan M.; Aravind, L. & Koonin, Eugene V. (2001). „Common origin of four diverse families of large eukaryotic DNA viruses”. J. Virol. 75 (23): 11720—34. PMC 114758
. PMID 11689653. doi:10.1128/JVI.75.23.11720-11734.2001. Arhivirano iz originala 14. 04. 2017. g. Pristupljeno 29. 04. 2012.
- ^ Fan L, Arvai A, Cooper P, Iwai S, Hanaoka F, Tainer J (2006). „Conserved XPB core structure and motifs for DNA unwinding: implications for pathway selection of transcription or excision repair”. Mol Cell. 22 (1): 27—37. PMID 16600867. doi:10.1016/j.molcel.2006.02.017.
- ^ Duell, Eric J.; Wiencke, John K.; Tsun-Jen Cheng; Varkonyi, Andrea; Zuo, Zheng Fa; Tara Devi S. Ashok; Mark, Eugene J.; Wain, John C.; Christiani, David C. & Karl T. Kelsey (2000). „Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2 and biomarkers of DNA damage in human blood mononuclear cells”. Carcinogenesis. 21 (5): 965—971. doi:10.1093/carcin/21.5.965.
- ^ Ozgenc A, Loeb LA (2005). „Current advances in unraveling the function of the Werner syndrome protein”. Mutation research. 577 (1–2): 237—51. PMID 15946710. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020.
- ^ Gray MD, Shen JC, Kamath-Loeb AS, Blank A, Sopher BL, Martin GM, Oshima J, Loeb LA (1997). „The Werner syndrome protein is a DNA helicase”. Nature Genetics. 17 (1): 100—3. PMID 9288107. doi:10.1038/ng0997-100.
- ^ Meyer PA, Ye P, Zhang M, Suh MH, Fu J (2006). „Phasing RNA polymerase II using intrinsically bound Zn atoms: an updated structural model”. Structure. 14 (6): 973—82. PMID 16765890. doi:10.1016/j.str.2006.04.003.
- ^ Joyce C, Steitz T (1995). „Polymerase structures and function: variations on a theme?”. J Bacteriol. 177 (22): 6321—9. PMC 177480
. PMID 7592405.
- ^ Hubscher U, Maga G, Spadari S (2002). „Eukaryotic DNA polymerases”. Annu Rev Biochem. 71: 133—63. PMID 12045093. doi:10.1146/annurev.biochem.71.090501.150041.
- ^ Johnson A, O'Donnell M (2005). „Cellular DNA replicases: components and dynamics at the replication fork”. Annu Rev Biochem. 74: 283—315. PMID 15952889. doi:10.1146/annurev.biochem.73.011303.073859. Arhivirano iz originala 07. 02. 2019. g. Pristupljeno 30. 04. 2012.
- ^ Tarrago-Litvak L, Andréola M, Nevinsky G, Sarih-Cottin L, Litvak S (1994). „The reverse transcriptase of HIV-1: from enzymology to therapeutic intervention”. FASEB J. 8 (8): 497—503. PMID 7514143.
- ^ Martinez, E. (2002). „Multi-protein complexes in eukaryotic gene transcription”. Plant Mol Biol. 50 (6): 925—47. PMID 12516863. doi:10.1023/A:1021258713850.
- ^ Kornberg, R. (1999). „Eukaryotic transcriptional control”. Trends in Cell Biology. 9 (12): M46. PMID 10611681. doi:10.1016/S0962-8924(99)01679-7.
- ^ Sims RJ 3rd, Mandal SS, Reinberg D (2004). „Recent highlights of RNA-polymerase-II-mediated transcription”. Current opinion in cell biology. 16 (3): 263—271. ISSN 0955-0674. PMID 15145350. doi:10.1016/j.ceb.2004.04.004.
- ^ Joyce, G. (2002). „The antiquity of RNA-based evolution”. Nature. 418 (6894): 214—21. PMID 12110897. doi:10.1038/418214a.
- ^ Orgel, L. (2004). „Prebiotic chemistry and the origin of the RNA world”. Crit Rev Biochem Mol Biol. 39 (2): 99—123. PMID 15217990. doi:10.1080/10409230490460765.
- ^ Davenport, R. (2001). „Ribozymes. Making copies in the RNA world”. Science. 292 (5520): 1278. PMID 11360970. doi:10.1126/science.292.5520.1278a.
- ^ Szathmáry, E. (1992). „What is the optimum size for the genetic alphabet?”. Proc Natl Acad Sci USA. 89 (7): 2614—8. Bibcode:1992PNAS...89.2614S. PMC 48712
. PMID 1372984. doi:10.1073/pnas.89.7.2614. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 30. 04. 2012.
- ^ Lindahl, T. (1993). „Instability and decay of the primary structure of DNA”. Nature. 362 (6422): 709—15. Bibcode:1993Natur.362..709L. PMID 8469282. doi:10.1038/362709a0.
- ^ Vreeland R, Rosenzweig W, Powers D (2000). „Isolation of a 250 million-year-old halotolerant bacterium from a primary salt crystal”. Nature. 407 (6806): 897—900. PMID 11057666. doi:10.1038/35038060.
- ^ Hebsgaard M, Phillips M, Willerslev E (2005). „Geologically ancient DNA: fact or artefact?”. Trends Microbiol. 13 (5): 212—20. PMID 15866038. doi:10.1016/j.tim.2005.03.010.
- ^ Nickle D, Learn G, Rain M, Mullins J, Mittler J (2002). „Curiously modern DNA for a „250 million-year-old“ bacterium”. J Mol Evol. 54 (1): 134—7. PMID 11734907. doi:10.1007/s00239-001-0025-x.
- ^ Callahan, M. P.; Smith, K. E.; Cleaves, H. J.; Ruzica, J.; Stern, J. C.; Glavin, D. P.; House, C. H.; Dworkin, J. P. (2011). „Carbonaceous meteorites contain a wide range of extraterrestrial nucleobases”. PNAS. doi:10.1073/pnas.1106493108. Arhivirano iz originala 18. 09. 2011. g. Pristupljeno 30. 4. 2012.
- ^ John, Steigerwald (2011). „NASA Researchers: DNA Building Blocks Can Be Made in Space”. NASA. Arhivirano iz originala 11. 05. 2020. g. Pristupljeno 30. 4. 2011.
- ^ Staff, ScienceDaily (2011). „DNA Building Blocks Can Be Made in Space, NASA Evidence Suggests”. ScienceDaily. Pristupljeno 30. 4. 2012.
- ^ Goff SP, Berg P (1976). „Construction of hybrid viruses containing SV40 and lambda phage DNA segments and their propagation in cultured monkey cells”. Cell. 9 (4 PT 2): 695—705. PMID 189942. doi:10.1016/0092-8674(76)90133-1.
- ^ Kim, YG; Cha, J.; Chandrasegaran, S. (1996). „Hybrid restriction enzymes: zinc finger fusions to Fok I cleavage domain”. Proc Natl Acad Sci USA. 93 (3): 1156—60. PMC 40048
. PMID 8577732. doi:10.1073/pnas.93.3.1156. Arhivirano iz originala 28. 01. 2015. g. Pristupljeno 01. 05. 2012.
- ^ Edgell, D. R. (2009). „Selfish DNA: homing endonucleases find a home”. Curr Biol. 19 (3): R115—R117. PMID 19211047. doi:10.1016/j.cub.2008.12.019.
- ^ Houdebine, L. (2007). „Transgenic animal models in biomedical research”. Methods Mol Biol. 360: 163—202. ISBN 978-1-59745-165-9. PMID 17172731. doi:10.1385/1-59745-165-7:163.
- ^ Daniell H, Dhingra A (2002). „Multigene engineering: dawn of an exciting new era in biotechnology”. Curr Opin Biotechnol. 13 (2): 136—41. PMID 11950565. doi:10.1016/S0958-1669(02)00297-5.
- ^ Job, D. (2002). „Plant biotechnology in agriculture”. Biochimie. 84 (11): 1105—10. PMID 12595138. doi:10.1016/S0300-9084(02)00013-5.
- ^ Lindsey, K.; Jones, M. G. K. (1989). Plant biotechnology in agriculture. ISBN 978-0-335-15818-8. Arhivirano iz originala 10. 11. 2013. g. Pristupljeno 01. 05. 2012.
- ^ Adiguzel et al. 2009, str. 645–651.
- ^ „Use of DNA in Identification”. Accessexcellence.org. Arhivirano iz originala 10. 5. 2015. g. Pristupljeno 1. 5. 2012.
- ^ Jeffreys, Alec J.; Wilson, Victoria; Neumann, Rita & Keyte, John (1988). „Amplification of human minisatellites by the polymerase chain reaction: towards DNA fingerprinting of single cells”. Nucl. Acids Res. 16 (23): 10953—10971. doi:10.1093/nar/16.23.10953.
- ^ Collins A, Morton N (1994). „Likelihood ratios for DNA identification”. Proc Natl Acad Sci USA. 91 (13): 6007—11. Bibcode:1994PNAS...91.6007C. PMC 44126
. PMID 8016106. doi:10.1073/pnas.91.13.6007. Arhivirano iz originala 24. 09. 2015. g. Pristupljeno 01. 05. 2012.
- ^ Weir B, Triggs C, Starling L, Stowell L, Walsh K, Buckleton J (1997). „Interpreting DNA mixtures” (PDF). J Forensic Sci. 42 (2): 213—22. PMID 9068179.
- ^ Evett, Ian W.; Buffery, Cecilia; Willott, Geoffrey; Stoney, David (1991). „A guide to interpreting single locus profiles of DNAmixtures in forensic cases”. Journal of the Forensic Science Society. 31 (1): 41—47. doi:10.1016/S0015-7368(91)73116-2.
- ^ Jeffreys A, Wilson V, Thein S (1985). „Individual-specific 'fingerprints' of human DNA” (PDF). Nature. 316 (6023): 76—9. Bibcode:1985Natur.316...76J. PMID 2989708. doi:10.1038/316076a0.
- ^ Service, Forensic Science. „First murder conviction on DNA evidence also clears the prime suspect”. Arhivirano iz originala 14. 12. 2006. g. Pristupljeno 1. 5. 2012.
- ^ Foreman, L. A.; Champod, C.; Evett, I. W.; Lambert, J. A.; Pope, S. (2003). „Interpreting DNA Evidence: A Review”. International Statistical Review. 71 (3): 473—495. doi:10.1111/j.1751-5823.2003.tb00207.x.
- ^ „DNA Identification in Mass Fatality Incidents”. National Institute of Justice. 2006. Arhivirano iz originala 12. 11. 2006. g. Pristupljeno 1. 5. 2012.
- ^ Gornik, Ivan; Marcikic, Mladen; Kubat, Milovan; Primorac, Dragan & Lauc, Gordan (2002). „The identification of war victims by reverse paternity is associated with significant risks of false inclusion”. International Journal of Legal Medicine. 116 (5): 255—257. doi:10.1007/s00414-001-0280-9.
- ^ Hogeweg, P. (1978). „Simulating the growth of cellular forms”. Simulation. 31 (3): 90—96. doi:10.1177/003754977803100305.
- ^ a b Hogeweg, P. (2011). Searls David B., ur. „The Roots of Bioinformatics in Theoretical Biology”. PLoS Computational Biology. 7 (3): e1002021. Bibcode:2011PLSCB...7E0020H. PMC 3068925
. PMID 21483479. doi:10.1371/journal.pcbi.1002021.
- ^ Pierre & Soren 2001.
- ^ Gusfield 1997.
- ^ Sjölander, K. (2004). „Phylogenomic inference of protein molecular function: advances and challenges”. Bioinformatics. 20 (2): 170—9. PMID 14734307. doi:10.1093/bioinformatics/bth021.
- ^ Mount 2004
- ^ Attwood T.K.; Gisel, A.; Eriksson N-E. & Bongcam-Rudloff E. (2011). „Concepts, Historical Milestones and the Central Place of Bioinformatics in Modern Biology: A European Perspective”. Bioinformatics — Trends and Methodologies. InTech. Arhivirano iz originala 25. 01. 2012. g. Pristupljeno 4. 5. 2012.
- ^ Strong, Michael (2004). „Protein Nanomachines”. PLoS Biol. 2 (3): e73. doi:10.1371/journal.pbio.0020073.
- ^ Rothemund, PW (2006). „Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns”. Nature. 440 (7082): 297—302. Bibcode:2006Natur.440..297R. PMID 16541064. doi:10.1038/nature04586.
- ^ Andersen ES, Dong M, Nielsen MM (2009). „Self-assembly of a nanoscale DNA box with a controllable lid”. Nature. 459 (7243): 73—6. Bibcode:2009Natur.459...73A. PMID 19424153. doi:10.1038/nature07971.
- ^ Ishitsuka Y, Ha T (2009). „DNA nanotechnology: a nanomachine goes live”. Nat Nanotechnol. 4 (5): 281—2. Bibcode:2009NatNa...4..281I. PMID 19421208. doi:10.1038/nnano.2009.101.
- ^ Aldaye FA, Palmer AL, Sleiman HF (2008). „Assembling materials with DNA as the guide”. Science. 321 (5897): 1795—9. Bibcode:2008Sci...321.1795A. PMID 18818351. doi:10.1126/science.1154533.
- ^ a b Zhang, David Yu & Seelig, Georg (2011). „Dynamic DNA nanotechnology using strand-displacement reactions”. Nature Chemistry. 3: 103—113. doi:10.1038/nchem.957.
- ^ Seeman Nadrian C. (2007). „An overview of structural DNA nanotechnology”. Molecular Biotechnology. 37 (3): 246—257. PMID 17952671. doi:10.1007/s12033-007-0059-4.
- ^ Chengde, Mao (2004). „The emergence of complexity: lessons from DNA”. PLoS Biology. 2 (12): 2036—2038. PMC 535573
. PMID 15597116. doi:10.1371/journal.pbio.0020431.
- ^ Seeman Nadrian C. (2010). „Nanomaterials based on DNA”. Annual Review of Biochemistry. 79: 65—87. PMID 20222824. doi:10.1146/annurev-biochem-060308-102244. Arhivirano iz originala 23. 03. 2011. g. Pristupljeno 02. 05. 2012.
- ^ Seeman Nadrian C. (2004). „Nanotechnology and the double helix”. Scientific American. 290 (6): 64—75. PMID 15195395. doi:10.1038/scientificamerican0604-64.
- ^ Lu, Yi; Liu, Juewen (2006). „Functional DNA nanotechnology: Emerging applications of DNAzymes and aptamers”. Current Opinion in Biotechnology. 17 (6): 580—588. PMID 17056247. doi:10.1016/j.copbio.2006.10.004.
- ^ a b Pinheiro, Vitor B.; Taylor, Alexander I.; Cozens, Christopher; Abramov, Mikhail; Renders, Marleen; Zhang, Su; Chaput, John C.; Wengel, Jesper; Sew-Yeu Peak-Chew; Stephen H. McLaughlin; Piet Herdewijn; Philipp Holliger (2012). „Synthetic Genetic Polymers Capable of Heredity and Evolution”. Science. 336 (6079): 341—344. doi:10.1126/science.1217622.
- ^ Joyce, G. F.; Schwartz, A. W.; Miller, S. L.; Orgel, L. E. (1987). „The case for an ancestral genetic system involving simple analogues of the nucleotides” (PDF). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84: 4398—4402. Arhivirano iz originala (PDF) 10. 01. 2017. g. Pristupljeno 06. 05. 2012.
- ^ K.-U. Schöning; Scholz, P.; Guntha, S.; Wu, X.; Krishnamurthy, R. & Eschenmoser, A. (2000). „Chemical Etiology of Nucleic Acid Structure: The α-Threofuranosyl-(3'→2') Oligonucleotide System”. Science. 290 (5495): 1347—1351. doi:10.1126/science.290.5495.1347.
- ^ Lilu, Zhang; Adam, Peritz; Eric, Meggers (2005). „A simple glycol nucleic acid”. J. Am. Chem. Soc. 127 (12): 4174—5. PMID 15783191. doi:10.1021/ja042564z.
- ^ Yu, Hanyang; Zhang, Su; Chaput, John C. (2012). „Darwinian evolution of an alternative genetic system provides support for TNA as an RNA progenitor”. Nature Chemistry. 4: 183—187. doi:10.1038/nchem.1241.
- ^ Wray, G.; Martindale, Mark Q. (2002). „Dating branches on the Tree of Life using DNA” (PDF). Genome Biol. 3 (1): REVIEWS0001. PMC 150454
. PMID 11806830. doi:10.1046/j.1525-142X.1999.99010.x.
- ^ a b Brown, Kathryn (2002). „Tangled Roots? Genetics Meets Genealogy”. Science. 295 (5560): 1634—1635. doi:10.1126/science.295.5560.1634.
- ^ Iborra FJ, Kimura H, Cook PR (2004). „The functional organization of mitochondrial genomes in human cells”. BMC Biol. 2: 9. PMC 425603
. PMID 15157274. doi:10.1186/1741-7007-2-9.
- ^ Walsh, Bruce (2001). „Estimating the Time to the Most Recent Common Ancestor for the Y chromosome or Mitochondrial DNA for a Pair of Individuals”. Genetics. 158 (2): 897—912.
- ^ Dahm, R. (2008). „Discovering DNA: Friedrich Miescher and the early years of nucleic acid research”. Hum. Genet. 122 (6): 565—81. PMID 17901982. doi:10.1007/s00439-007-0433-0.
- ^ Ellen, Jones Mary (1953). „Albrecht Kossel, A Biographical Sketch”. Yale Journal of Biology and Medicine. National Center for Biotechnology Information. 26 (1): 80—97. PMC 2599350
. PMID 13103145.
- ^ Levene, P. (1919). „The structure of yeast nucleic acid”. J Biol Chem. 40 (2): 415—24.
- ^ Astbury, W. (1947). „Nucleic acid”. Symp. SOC. Exp. Biol. 1 (66).
- ^ Roger Lionel Poulter Adams; Knowler, John T.; Leader, David P. (1992). „The Biochemistry of the Nucleic Acids” (11th izd.). Springer. ISBN 978-0-412-39940-4.
- ^ Soyfer, Valery N. (2001). „The consequences of political dictatorship for Russian science”. Nature Reviews Genetics. 2 (9): 723—729. PMID 11533721. doi:10.1038/35088598.
- ^ Lorenz MG, Wackernagel W (1994). „Bacterial gene transfer by natural genetic transformation in the environment”. Microbiol. Rev. 58 (3): 563—602. PMC 372978
. PMID 7968924.
- ^ Avery O, MacLeod C, McCarty M (1944). „Studies on the chemical nature of the substance inducing transformration of pneumococcal tzpes: Induction of transformation by a desoxyribonucleaic acid fraction isolated from pneumococcus type III”. J Exp Med. 79 (2): 137—158. PMC 2135445
. PMID 19871359. doi:10.1084/jem.79.2.137.
- ^ Hershey A, Chase M (1952). „Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage”. J Gen Physiol. 36 (1): 39—56. PMC 2147348
. PMID 12981234. doi:10.1085/jgp.36.1.39.
- ^ The B-DNA X-ray pattern Arhivirano na sajtu Wayback Machine (10. jul 2009) on the right of this linked image was obtained by Rosalind Franklin and Raymond Gosling in May 1952 at high hydration levels of DNA and it has been labeled as „Photo 51”
- ^ Nature Archives Double Helix of DNA: 50 Years
- ^ „Original X-ray diffraction image”. Osulibrary.oregonstate.edu. Arhivirano iz originala 30. 01. 2009. g. Pristupljeno 3. 5. 2012.
- ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 Nobelprize .org Accessed 03 May 2012
- ^ Maddox, Brenda (2003). „The double helix and the 'wronged heroine'” (PDF). Nature. 421 (6921): 407—408. PMID 12540909. doi:10.1038/nature01399. Arhivirano iz originala (PDF) 17. 10. 2016. g. Pristupljeno 04. 05. 2012.
- ^ Crick, F.H.C. „On degenerate templates and the adaptor hypothesis”. Pristupljeno 3. 10. 2018. genome.wellcome.ac.uk (Lecture, 1955).}-
- ^ Meselson M, Stahl F (1958). „The replication of DNA in Escherichia coli”. Proc Natl Acad Sci USA. 44 (7): 671—82. Bibcode:1958PNAS...44..671M. PMC 528642
. PMID 16590258. doi:10.1073/pnas.44.7.671. Arhivirano iz originala 04. 09. 2012. g. Pristupljeno 04. 05. 2012.
- ^ -{The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1968 Nobelprize.org Accessed 22 December 06
Literatura
[uredi | uredi izvor]- Berg, J.; Tymoczko, J.; Stryer, L. (2002). Biochemistry. W. H. Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-4955-4.
- Gusfield, Dan (1997). Algorithms on Strings, Trees, and Sequences: Computer Science and Computational Biology. Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-58519-4.
- James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th izd.). Saunders. ISBN 978-0-7216-2921-6.
- Mount, D. M. (2004). Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis (2 izd.). Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-712-9. OCLC 55106399.
- Lindsey, K.; Jones, M. G. K. (1989). Plant biotechnology in agriculture. ISBN 978-0-335-15818-8. Arhivirano iz originala 10. 11. 2013. g. Pristupljeno 01. 05. 2012.
- Chernavskii, A. V. (2001). „Linking coefficient”. Ur.: Hazewinkel, Michiel. Encyclopaedia of Mathematics. Springer. ISBN 978-1-55608-010-4.
- Pingoud A, Alves J, Geiger R (1993). „Chapter 8: Restriction Enzymes”. Ur.: Burrell M. Enzymes of Molecular Biology. Methods of Molecular Biology. 16. Totowa, NJ: Humana Press. str. 107—200. ISBN 978-0-89603-234-7.
- Joan, Slonczewski; Foster, John Watkins (2010). Microbiology: An Evolving Science (Second izd.). New York: W. W. Norton & Company. ISBN 978-0-393-93447-2.
- Pollard T.D. (2007). Cell Biology. Philadelphia: Saunders. str. 200—203. ISBN 978-1-4160-2255-8.
- Crick, Francis (1988). „Chapter 8: The genetic code”. What mad pursuit: a personal view of scientific discovery. New York: Basic Books. str. 89—101. ISBN 978-0-465-09138-6.
- Richard, Deonier; Tavaré, Simon; Waterman, Michael (2005). Computational Genome Analysis: an introduction. Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-98785-9.
- Sober, Elliott (2001). „The Two Faces of Fitness”. Ur.: R. Singh; D. Paul; C. Krimbas; J. Beatty. Thinking about Evolution: Historical, Philosophical, and Political Perspectives (PDF). Cambridge University Press. str. 309—321. Arhivirano iz originala (PDF) 18. 07. 2011. g. Pristupljeno 22. 04. 2012.
- Carroll SB, Grenier J, Weatherbee SD (2005). From DNA to Diversity: Molecular Genetics and the Evolution of Animal Design (Second izd.). Oxford: Blackwell Publishing. ISBN 978-1-4051-1950-4.
- Dumanović, J, marinković, D, Denić, M: Genetički rečnik, Beograd, 1985.
- Kosanović, M, Diklić, V: Odabrana poglavlja iz humane genetike, Beograd, 1986.
- Lazarević, M: Ogledi iz medicinske genetike, Beograd, 1986.
- Marinković, D, Tucić, N, Kekić, V: Genetika, Naučna knjiga, Beograd
- Matić, Gordana: Osnovi molekularne biologije, Zavet, Beograd, 1997.
- Ridli, M: Genom — autobiografija vrste u 23 poglavlja, Plato, Beograd, 2001.
- Tatić, S, Kostić, G, Tatić, B: Humani genom, ZUNS, Beograd, 2002.
- Tucić, N, Matić, Gordana: O genima i ljudima, Centar za primenjenu psihologiju, Beograd, 2002.
- Šerban, Nada: ćelija — strukture i oblici, ZUNS, Beograd, 2001
- Berry, Andrew; Watson, James D (2003). DNA: the secret of life. New York: Alfred A. Knopf. ISBN 978-0-375-41546-3.
- Calladine, Chris R.; Drew, Horace R.; Luisi, Ben F.; Travers, Andrew A. (2003). Understanding DNA: the molecule & how it works. Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-155089-9.
- Dennis, Carina; Clayton, Julie (2003). 50 years of DNA. Basingstoke: Palgrave Macmillan. ISBN 978-1-4039-1479-8.
- Judson, Horace Freeland (1979). The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology. Touchstone Books. ISBN 978-0-671-22540-7.. : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996 paperback. (2nd izd.). ISBN 978-0-87969-478-4..
- Micklas, David (2003). DNA Science: A First Course. Cold Spring Harbor Press. ISBN 978-0-87969-636-8..
- Olby, Robert C. (1994). The path to the double helix: the discovery of DNA. New York: Dover Publications. ISBN 978-0-486-68117-7., first published in October 1974 by MacMillan, with foreword by Francis Crick;the definitive DNA textbook, revised in 1994 with a 9 page postscript
- Olby, Robert C. (2009). Francis Crick: A Biography. Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-798-3.
- Ridley, Matt (2006). Francis Crick: discoverer of the genetic code. Ashland, OH: Eminent Lives, Atlas Books. ISBN 978-0-06-082333-7.
- Rosenfeld, Israel (2010). DNA: A Graphic Guide to the Molecule that Shook the World. Columbia University Press. ISBN 978-0-231-14271-7..
- Schultz, Mark; Cannon, Zander (2009). The Stuff of Life: A Graphic Guide to Genetics and DNA. Hill and Wang. ISBN 978-0-8090-8947-5.
- Russell, Peter (2001). iGenetics. New York: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-4553-7.
- Siegmund, Gunther Stent; Watson, James D. (1980). The double helix: a personal account of the discovery of the structure of DNA. New York: Norton. ISBN 978-0-393-95075-5.
- Watson, James D. (2004). DNA: The Secret of Life. Random House. ISBN 978-0-09-945184-6..
- Wilkins, Maurice (2003). The third man of the double helix the autobiography of Maurice Wilkins. Cambridge, Eng: University Press. ISBN 978-0-19-860665-9.
- Brown T.A. (2006). Genomes (3rd izd.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4138-3.
- Wolfram, Saenger (1984). Principles of Nucleic Acid Structure. New York: Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-90762-8.
- Butler John M. (2001). Forensic DNA Typing. Elsevier. str. 14—15. ISBN 978-0-12-147951-0. OCLC 223032110 45406517.
- Farkas, Daniel (1996). DNA simplified: the hitchhiker's guide to DNA. Washington, D.C: AACC Press. ISBN 978-0-915274-84-0.
- Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Kaiser, Chris A.; Krieger, Monty; Scott, Matthew P.; Bretscher, Anthony; Ploegh, Hiddle; Matsudaira, Paul (2008). Molecular Cell Biology (6th izd.). New York: W.H. Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7.
- Passarge, Eberhard (2006). Color atlas of genetics (3 Rev Upd izd.). Thieme. ISBN 978-1-58890-336-5.
- Silver, Lee M. (1995). „Karyotypes, Chromosomes, and Translocations”. Mouse Genetics: Concepts and Applications. Oxford: Oxford University Press. str. 83—92. ISBN 978-0-19-507554-0.
- Youngson, Robert M. (2006). Collins Dictionary of Human Biology. Glasgow: HarperCollins. ISBN 978-0-00-722134-9.
- Neidle; Balasubramanian, ur. (2006). Quadruplex Nucleic Acids. ISBN 978-0-85404-374-3. Arhivirano iz originala 30. 9. 2007. g. Pristupljeno 19. 4. 2012.
- Craig, JM (2011). Wong, NC, ur. Epigenetics: A Reference Manual. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-88-2.
- Abbas Hamed K. (2005). Aflatoxin and Food Safety. CRC Press. ISBN 978-0-8247-2303-3.
- Hudler, George (1998). Magical Mushrooms, Mischievous Molds. Princeton, NJ: Princeton University Press. ISBN 978-0-691-07016-2.
- Lewin, Benjamin (1997). Genes (6th izd.). Oxford University Press. ISBN 978-0-19-857779-9.
- Jeffrey, A. (1985). „DNA modification by chemical carcinogens”. Pharmacol Ther. 28 (2): 237—72. PMID 3936066. doi:10.1016/0163-7258(85)90013-0.
Spoljašnje veze
[uredi | uredi izvor]- Nauka 50: DNK (RTS Obrazovno-naučni program - Zvanični kanal)
- Bionet škola
- DNK na sajtu Curlie (jezik: engleski)
- Predviđanje DNK mesta vezivanja na proteinu
- DNK namotavanje da bi se formirali hromozomi
- Igra DNK dvostrukog heliksa